初次诱导失败急性髓性白血病患者不同序贯诱导方案治疗的疗效观察

杨融辉，沈静，张萌，马欢欣，廖爱军

（中国医科大学附属盛京医院第二血液内科，沈阳 110004）

目前，急性髓性白血病 （acute myeloid leukemia，AML；非M3） 经传统蒽环类药物+阿糖胞苷 （Ara-C，3+7方案） 初次诱导治疗后完全缓解 （complete remission，CR） 可达60%～80%，但仍有部分患者经初次诱导化疗后在停药7～14 d时幼稚细胞仍＞5%，这些患者如不追加化疗方案，43%～55%患者在停药28 d时不能达到CR［1］。因此，有效序贯诱导治疗可进一步提高患者的缓解率。本研究旨在比较不同序贯治疗方案对初次诱导治疗失败AML患者的疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象及分组

以2011年6月至2017年12月本科室就诊63例经常规标准诱导化疗失败的初诊AML患者为研究对象。根据纳入及排除标准，筛选出符合条件患者，根据追加方案不同分为CAG组及非CAG组。所有患者治疗前均签署知情同意书。纳入标准：（1） 年龄≥14岁；（2） 按照WHO分型标准，完善骨髓涂片、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学检查明确MICM分型，确诊为AML；（3） 诊断标准参照WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准 （2008）［2］，并根据美国国立综合癌症网络 （NCCN） 指南 2017版标准［3］确定危险分层；（4） 经降白细胞治疗后行常规诱导化疗，停止化疗7～10 d骨髓幼稚细胞＞5%；（5） 追加序贯诱导化疗方案。排除标准：（1） AML复发或慢性白血病急变期或有其他血液病史［骨髓增生异常综合征 （myelodysplastic syndromes，MDS） 、骨髓增殖性肿瘤 （myeloproliferative neoplasm，MPN） 等］；（2） 合并其他恶性肿瘤病史。

1.2 初次诱导方案及序贯诱导治疗

患者采用DA方案［柔红霉素 （60 mg·m-2·d-1，3 d） +Ara-C （ 200 mg/d，7 d） ］、IA方案［伊达比星 （10 mg·m-2·d-1，3 d） + Ara-C （ 200 mg/d，7 d） ］或MA方案［米托蒽醌 （10 mg/d，3 d） +Ara-C （ 200 mg/d，7 d） ］进行诱导化疗，对高白细胞患者采用高三尖杉酯碱或羟基脲将白细胞降至≤30×109/L后行上述治疗。化疗同时给予支持治疗。

化疗后7～10 d复查骨髓穿刺，原始+幼稚细胞＞5%则进行序贯诱导治疗。CAG方案：阿柔比星 （20 mg/d，4 d） +阿糖胞苷 （Ara-C，15～20 mg/12 h，14 d） +G-CSF （5 μ g·kg-1·d-1，14 d） ，WBC＞20×109/L暂停使用G-CSF。非CAG组方案：追加原诱导方案、单用蒽环类药物、蒽环类+Ara-C或HAG方案［高三尖杉酯碱（2 mg/d，7 d） +Ara-C （15～20 mg/12 h，14 d） +G-CSF （5 μ g·kg-1·d-1，14 d ） ］，同时给予支持治疗。

1.3 观察指标及评价标准

记录患者基本信息［性别、年龄、基础疾病 （高血压、糖尿病） 等］，记录入院及序贯诱导治疗前血常规、入院时骨髓像及免疫分型、细胞遗传学、分子生物学检查、初次诱导化疗结束后7～10 d骨髓像结果。对患者疗效进行评价，评价标准参照NCCN 2017年AML诊疗指南［3］，分为CR、部分缓解 （partial remission，PR） 、未缓解 （no response，NR） ，有效率 （objective response rate，ORR） = （CR患者数+PR患者数） /患者总数×100%。

记录追加诱导治疗结束后血红蛋白 （hemoglobin，HGB） ＜60 g/L、中性粒细胞计数＜1.0×109/L、血小板 （platelet，PLT） 计数＜20×109/L天数，若序贯诱导后至下一次化疗前HGB、中性粒细胞或PLT仍未恢复，骨髓抑制天数计算截止至下一疗程开始日期。记录追加诱导治疗开始后红细胞悬液及血小板输注数，评价化疗血液学毒性。同时比较2组Ⅲ级以上［3］非血液学不良反应。对化疗过程中因疾病恶化等原因中断治疗或早期死亡患者按NR处理，但不纳入化疗血液学毒性评价。

1.4 统计学分析

数据分析采用SPSS 19.0软件分析，对正态分布的计量资料采用x-±s表示，对非正态分布或端点无确切值的计量资料采用中位数 （M） 表示。计数资料及等级资料采用例数或百分比 （%） 表示。对正态分布的计量资料分析采用独立样本t检验，非正态分别计量资料经对数转换后行t检验或采用秩和检验。计数资料分析采用四格表或行列表的χ2分析，相关分析采用Spearman 秩相关分析，等级资料采用Mann-Whitney U秩和检验。P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基本信息比较

2组患者年龄、性别、体质量、FAB分型、预后分层、初次诱导前血常规、骨髓及外周血原始细胞差异不具有统计学意义 （均P ＞ 0.05）；追加诱导前2组HGB、PLT及骨髓原始细胞差异同样不具有统计学意义 （均P ＞ 0.05） 。2组患者初次诱导前及二次诱导前白细胞 （white blood cell，WBC） 非正态分布，取对数变换后行t检验，追加诱导前非CAG组WBC明显高于CAG组 （P ＜ 0.05） 。2组在诱导化疗方案间无统计学差异 （P ＞ 0.05） 。见表1。

2.2 2组疗效比较

结果显示，2组疗效差异有统计学意义 （P ＜0.001） ，CAG组患者CR明显高于非CAG组 （P =0.001） ，但2组ORR差异不具有统计学意义 （P =0.060） ，见表2。

表1 2组患者基本信息比较Tab.1 Basic data of the patients

不同危险分层患者 （预后明确58例入选） 序贯诱导后疗效比较发现，2组低危患者经序贯诱导后疗效差异不具有统计学意义 （P = 0.587 ）；中、高危患者经CAG方案治疗后CR、ORR均较非CAG组高 （P分别为0.005 、0.001） ，见表3。

表2 2组疗效比较 ［n （%） ］Tab.2 Comparison of therapeutic efficacy between groups CAG and non-CAG ［n （%） ］

表3 不同危险分层患者双诱导后疗效差异 ［n （%） ］Tab.3 Differences in therapeutic efficacy according to risk stratification ［n （%） ］

2.3 2组血液学毒性及输注血制品比较

秩和检验对资料完整的患者进行血液学毒性分析。CAG组骨髓抑制时间相对较短，输注血小板次数相对较少，差异有统计学意义 （均P ＜ 0.05） ，但2组在HGB＜60 g/L时间差异无统计学意义 （P = 0.638） ，输红细胞次数差异无统计学意义 （P = 0.244） 。见表4。

2.4 非血液学不良反应

2组患者不良反应中最常见为肺部感染，其次为肛周感染及败血症等；胃肠道不良反应主要表现为恶心呕吐、便秘、菌群失调等；少数患者发生肝功能不全或因血液学原因/药物原因导致的神经系统症状。不良反应总发生率CAG组明显低于非CAG组（P = 0.014） ，见表5。

表4 序贯诱导治疗后血液学毒性及中位输注血制品次数比较Tab.4 Comparison of hematological toxicity and median infusion volume of blood products after sequential induction therapy

表5 非血液学不良反应比较［n （%） ］Tab.5 Comparison of non-hematological adverse reactions ［n （%） ］

3 讨论

AML治疗最常采用的方案是蒽环类药物联合Ara-C （3+7方案）［4］。经过二十余年不断调整，3+7方案初次诱导CR率逐渐提高，但仍有部分患者因疾病危险分层、诱导化疗方案以及原发耐药等原因未能达到CR。诱导化疗结束早期根据骨髓剩余白血病细胞情况预判诱导化疗疗效具有重要临床意义。停止化疗后7～14 d复查骨髓穿刺已经成为预判AML诱导化疗疗效的常用方法［1］，此时残留白血病细胞超过5%患者及时追加序贯治疗可以增加缓解概率，延长生存期［5］。

针对初次诱导化疗失败的AML序贯治疗方案选取次序尚无定论。国外研究者［6］常采用中大剂量Ara-C或中大剂量Ara-C联合米托蒽醌、依托泊苷（VP16） 、柔红霉素等药物，CR在32%～65%之间。但Ara-C的不良反应具有明显剂量依赖性，初次诱导后短期序贯大剂量化疗可能出现严重骨髓抑制、肝损害、中枢神经系统损害等不良反应，早期死亡率（治疗开始后6周内死亡） 甚至可达32%［7］，因此目前国外一些医生更倾向于采取中剂量Ara-C为基础的方案［8］。由于人种差异，我国患者常不能耐受上述大剂量化疗，因此国内指南推荐方案为：中大剂量Ara-C联合去甲氧柔红霉素 （idarubicin，IDA） 或柔红霉素的方案、FLAG方案、标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类药物 （IDA、柔红霉素、米托蒽醌） 、G-CSF的预激方案 （CAG方案、HAG方案） 等［9］。

CAG方案1995年由日本学者提出，其疗效已在国内外多项初诊及复发/难治AML中得以证实［10-12］。初次诱导化疗后患者骨髓增殖能力未完全恢复，CAG方案中的G-CSF能使静止期的细胞进入增殖期，还能增加Ara-c促凋亡能力，明显提高Ara-c等细胞周期依赖性药物的敏感性，克服了Ara-c及蒽环类药物的细胞周期依赖并对非增殖期白血病细胞杀伤能力弱的缺点，提高其对肿瘤细胞的清除能力［13］。

本研究结果显示，CAG方案患者整体疗效优于非CAG方案，具有更高的CR，但两组ORR并无明显差异，这可能与本研究接受的非CAG方案患者骨髓抑制时间较长有关。非CAG方案血液学毒性较强，尤其是对中性粒细胞抑制更明显，多数患者在下一疗程开始时仍未恢复至1.0×109/L。而G-CSF明显促进粒细胞成熟，促进骨髓恢复，缩短了化疗后骨髓抑制时间。因此CAG方案患者血液学毒性较轻，输注血制品相对较少，从而降低患者感染及出血风险，减少患者经济负担。

综上所述，CAG方案作为初次诱导失败AML患者的序贯诱导治疗，疗效较好且安全性高，适用于中高危、老年或身体状态较差不能耐受大剂量化疗的患者。但本研究受回顾性误差及样本限制，仍需进一步扩大样本或进行前瞻性研究加以验证。

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