益赛普对强直性脊柱炎患者骨生化指标的影响

王娜 李淑敏 陈剑明 陈敏 罗晶 陈迪宇

强直性脊柱炎（AS）是临床中常见的以中轴关节慢性炎症为主、以免疫异常介导的慢性全身性疾病。患者常以脊柱炎、骶髂关节炎为主要临床特点，病情若不得到有效控制则极可能导致残疾或功能丧失［1］。AS活动性与性别、HLA-B27、吸烟及多种血清指标的升高有关［2］，非甾体类抗炎药（NSAIDs）是临床上用于缓解严重AS患者症状的常用药物［3］。但在AS发病机制上，肿瘤坏死因子（TNF）被认为在AS的发病过程中起重要作用［4］。因此抑制TNF成为强直性脊柱炎的重要治疗手段之一［5］。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（益赛普）可在血中与TNF-α结合，使其丧失生物活性，对AS患者具有较好疗效［6］。本文探讨益赛普对AS患者的骨代谢指标的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2010年1月至2016年6月AS患者160例。纳入标准：（1）临床症状符合《强直性脊柱炎的分类诊断标准》。（2）均采用非甾体类抗炎药物持续治疗＞1年。（3）对本项目知情并签署知情同意书。排除标准：（1）合并乙型肝炎病毒等病毒感染。（2）合并结核病。（3）中途放弃既定治疗方案。（4）主动申请退出。随机分为观察组与对照组，每组各80例。两组患者性别、年龄、病程、各项血清骨代谢指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本项目经本院伦理委员会批准，患者均知情同意。

表1 两组患者基线资料比较（x±s）

1.2 方法 对照组患者口服塞来昔布胶囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC）200mg，2次/d，柳氮磺吡啶（上海中西三维药业有限公司）0.75g，3次/d。患者病情在得到控制4周后停用塞来昔布胶囊，继续口服柳氮磺吡啶＞3个月。观察组患者口服塞来昔布胶囊，皮下注射益赛普（上海中信国健药业股份有限公司），25mg/次，1次/5d，连用2次，后依据患者病情变化将剂量改为12.5mg，1次/10～15d，连用3个月，并在病情有效控制4周后停用塞来昔布胶囊。

1.3 观察指标 在治疗前及治疗结束后1周（停用益赛普后1周），采集患者空腹静脉血5ml，静置10min，使用Thermo离心机3000r/min离心10min收集血清。以酶联免疫法测定血清OPG及TRACP-5b水平，遵照试剂盒说明书进行操作。以放射免疫法检测血清OC、BALP和CTX水平，遵照试剂盒说明书进行操作。所有试剂盒均购买自R&D公司。

1.4 统计学方法 采用SAS软件。计数资料以百分率（%）表示，用χ2检验；计量资料以（x±s）表示，用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AS患者治疗后骨转换指标的改变 见表2。

2.2 两组患者治疗前后血清OPG水平比较 见图1。

表2 两组患者骨转换指标的检测结果（x±s）

图1 两组患者治疗前后血清OPG水平

3 讨论

本资料显示，TNF抑制剂益赛普能改善AS患者的骨代谢指标。骨量减少及骨质疏松是强直性脊柱炎患者常见的临床表现，且常伴有骨代谢生化指标的异常。虽然AS患者骨量丢失病理机制尚未完全揭示，但有研究结果显示，AS患者骨吸收指标增高，破骨细胞活性增高，AS患者较高的骨转换指标与更严重的脊柱放射学损害和较低的骨密度或骨质疏松的发生有关［7］。

本研究结果显示，AS患者经过TNF拮抗剂益赛普治疗后，骨吸收指标TRACP-5b和CTX明显下降，提示益赛普有较强烈的抑制骨吸收作用。在以另外一种TNF拮抗剂治疗的AS患者中也得到类似的结果［8］。有研究表明AS患者经过TNF拮抗剂治疗后，外周血中核因子k-B配体（RANKL）+的T淋巴细胞和B淋巴细胞数量减少，破骨细胞特异的基因，如RANK等的表达下降［9］。对AS患者的3年TNF拮抗剂治疗也显示仅经过3个月的治疗，患者骨吸收指标CTX明显下降，且疗效持续至3年研究结束时。该研究还进一步发现从基线到3个月时的CTX下降和其他一些临床指标是预测停药的独立因素，下降幅度越大，停药的几率越大［10］。

血清OC和BALP是成骨细胞标志物，而OPG同样在调节破骨细胞功能及分化过程中起重要作用。本资料显示，经益赛普治疗后，AS患者OC、BALP和OPG均明显升高。既往临床研究表明，36～52周TNF拮抗剂（adalimumab）治疗，能明显升高AS患者的血清BALP［11］，另外两项应用 TNF 拮抗剂 infliximab［12］和益赛普［13］的研究也获得类似结果。研究显示infliximab治疗2周后BALP的升高与102周时腰椎骨密度（BMD）的升高和24周及102周时髋骨BMD的升高存在显著相关性［12］。表明包括益赛普在内的各种TNF拮抗剂能对AS患者起到改善成骨细胞功能的作用。

本资料显示TNF拮抗剂益赛普治疗后，AS患者血清OPG水平升高，这与文献报道并不一致［2］。OPG可以作为RANKL的诱饵受体，与之结合后抑制破骨细胞的生成。文献报道，血清OPG随年龄而升高的特点，其病理生理意义可能是人体为对抗骨质疏松而做出的代偿性改变［14］。AS患者在TNF拮抗剂治疗后所出现的OPG升高可能也是机体为进一步对抗骨吸收而做出的一个反应。当然对其确切临床意义还有待进一步研究。

本资料结果显示，对照组经过非甾体类抗炎药治疗后，骨吸收指标CTX和TRAPCP-5b也显著降低，骨形成指标OC和BALP也明显升高。对AS小鼠模型的研究发现，AS最初起始于椎间盘周围的炎症反应，由骨质增生所导致的椎体变形和融合是一个连续的过程，提示抗炎治疗对限制疾病的进行性破坏和防止AS的进展有一定的作用［15］。这也在一定程度上可以解释非甾体类药物与TNF抑制剂有类似的作用。进一步比较治疗后两组患者对应的血清骨生化指标变化，可以发现益赛普治疗后的OPG水平明显高于对照组，骨吸收指标CTX临界性低于对照组，骨形成指标OC明显高于对照组，BALP也有高于对照组的趋势。这些结果提示，益赛普对骨代谢的有益作用在一定程度上强于非甾体抗炎药。

总之，AS患者采用TNF拮抗剂益赛普治疗后，骨形成和骨吸收指标均有好转，且与非甾体抗炎药比较，效果更为明显。因此联合检测多种骨生化指标在治疗前后的变化有助于比较全面地了解治疗后AS患者骨代谢的改善程度，为判断预后提供依据。

［1］ Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet, 2007,369(9570):1379-1390.

［2］ Taylan A, Sari I, Akinci B, et al. Biomarkers and cytokines of bone turnover: extensive evaluation in a cohort of patients with ankylosing spondylitis. BMC Musculoskelet Disord, 2012,13:191.

［3］ Yang Z, Zhao W, Liu W, et al. Efficacy evaluation of methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis using meta-analysis. Int J Clin Pharmacol Ther, 2014,52(5):346-351.

［4］ Appel H, Loddenkemper C, Miossec P. Rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis-pathology of acute inflammation. Clin Exp Rheumatol, 2009,27(4 Suppl 55):S15-19.

［5］ Wang Y, Wang H, Jiang J, et al. Comparative Efficacy and Acceptability of Anti-TNF-Alpha Therapy in Ankylosing Spondylitis: A Mixed-Treatments Comparison. Cell Physiol Biochem, 2016,39(5):1679-1694.

［6］ van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum, 1984,27(4):361-368.

［7］ 康日辉, 陈君敏, 郑玲, 等. 强直性脊柱炎患者骨密度及骨代谢标志物的变化.中国骨质疏松杂志,2016,22(1):61-66.

［8］ 贾捷婷,魏华,李慧,等.英夫利昔单抗对强直性脊柱炎患者骨代谢指标的影响.中华临床免疫和变态反应杂志,2014,8(4):278-282.

［9］ Perpétuo IP, Raposeiro R, Caetano-Lopes J, et al. Effect of Tumor Necrosis Factor Inhibitor Therapy on Osteoclasts Precursors in Ankylosing Spondylitis. PLoS One, 2015,10(12):e0144655.

［10］ Arends S, Spoorenberg A, Houtman PM, et al. The effect of three years of TNFα blocking therapy on markers of bone turnover and their predictive value for treatment discontinuation in patients with ankylosing spondylitis: a prospective longitudinal observational cohort study.Arthritis Res Ther,2012,14(2):R98.

［11］ Appel H, Janssen L, Listing J, et al. Serum levels of biomarkers of bone and cartilage destruction and new bone formation in different cohorts of patients with axial spondyloarthritis with and without tumor necrosis factor-alpha blocker treatment. Arthritis Res Ther, 2008,10(5):R125.

［12］ Visvanathan S, van der Heijde D, Deodhar A, et al. Effects of infliximab on markers of inflammation and bone turnover and associations with bonemineral density in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2009,68(2):175-182.

［13］ Woo JH, Lee HJ, Sung IH, et al. Changes of clinical response and bone biochemical markers in patients with ankylosing spondylitis taking etanercept. J Rheumatol, 2007,34(8):1753-1759.

［14］ Liu JM, Zhao HY, Ning G, et al. Relationships between the changes of serum levels of OPG and RANKL with age,menopause, bone biochemical markers and bonemineral density in Chinese women aged 20-75. Calcif Tissue Int, 2005,76(1):1-6.

［15］ Tseng HW, Pitt ME, Glant TT, et al. Inflammation-driven bone formation in a mouse model of ankylosing spondylitis: sequential not parallel processes. Arthritis Res Ther, 2016,18:35.