米非司酮配伍不同方案米索前列醇终止8～16周妊娠疗效的前期研究

钱金凤 沈 浣 经小平 武淑英 于晓兰 黄紫蓉,*

1.复旦大学附属妇产科医院(上海，200011)；2.北京大学人民医院；3.首都医科大学附属北京朝阳医院；4.北京大学第三医院；5.北京大学第一医院

米非司酮配伍米索前列醇(简称米索)用于终止妊娠由于避免了手术操作受到患者和医生的欢迎，是安全可靠的措施，对于8～16周妊娠传统上主要采用手术方法终止，随着孕周增加，手术风险也越大，而米非司酮配伍米索的应用可以使较大孕周终止妊娠的风险显著下降。本文总结了6种不同用药方案，探索其有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究是一项随机、平行、开放的多中心临床试验，根据不同用药方案分为6组，每组纳入病例20例，研究方案和知情同意书等通过主要研究中心伦理委员会批准，并经各研究分中心伦理委员会审核或备案后进入研究。5个研究中心于2009年12月-2011年1月期间共纳入120例年龄18～40岁、孕8～16周要求终止妊娠的健康妇女，所有受试者均住院治疗。受试者既往月经周期规则(24～35d)，妇科检查及实验室检查如白带常规、血尿常规、凝血功能、肝肾功能等均无异常。排除胎盘附着位置异常、孕期持续阴道出血、生殖道肿瘤、各种生殖道炎症未愈或有米非司酮、米索使用禁忌证者。

1.2 用药方法

所有受试者按随机数字密闭信封法纳入不同的治疗组。第1，2天分别顿服米非司酮(北京紫竹药业有限公司，批号：43091612)100mg，首次口服米非司酮36 h后给予米索(北京紫竹药业有限公司，批号：43100501)。组1：米索600 μg(3片)口服，如间隔3 h胎儿未排出，则重复口服米索400 μg(2片)，最多4次(总量≤1800 μg)。组2：米索400 μg(2片)口服，如间隔3h胎儿未排出，则重复口服米索400 μg(2片)，最多4次(总量≤1600μg)。组3：米索600 μg(3片)阴道用，如间隔6h胎儿未排出，则重复阴道用米索400 μg(2片)，最多4次(总量≤1800 μg)。组4：米索600 μg(3片)阴道用，如间隔12 h胎儿未排出，则重复阴道用米索400 μg(2片)，最多4次(总量≤1800 μg)。组5：米索400 μg(2片)阴道用，如间隔6 h胎儿未排出，则重复阴道用米索400 μg(2片)，最多4次(总量≤1600 μg)。组6：米索400 μg(2片)阴道用，如胎儿间隔12 h未排出，则重复阴道用米索400 μg(2片)，最多4次(总量≤1600 μg)。将以上6组再分为两个大组口服用药组(组1～2)和阴道用药组(组3～6)。

胎儿娩出后常规予以缩宫素20 U肌注。若发生以下情况则行宫腔操作：用药后胎儿未排出阴道流血量≥100 ml行钳刮术；胎儿排出后1 h胎盘未排出或者阴道出血量≥100 ml行钳胎盘术；胎儿、胎盘排出后阴道流血量≥100 ml行清宫术；排出胎盘组织有缺损行清宫术；清宫后所有的组织送病理以评价流产有效性。胎盘娩出2 h内和2 ～24 h的阴道出血量用统一型号卫生巾采用称重法检测，计算方法：出血量(ml)=[胎儿娩出后卫生巾湿重(g)-卫生巾干重(g)]/1.05(g/ml,血液比重)，24 h后指导受试者改用月经卡记录出血情况，并复查各项实验室指标，结果正常后出院随访。指导受试者出院后用月经卡记录阴道流血时间、流血量和副反应等情况。流产后2～3周及转经后随访了解阴道流血时间、流血量、是否清宫及不良事件等。

1.3 观察评价指标

流产有效性评价：①完全流产为米索最后一次使用后24 h内排出妊娠产物者，或妊娠产物排出后因出血时间长(>3周)或出血量多行清宫术，病理检查未发现胎盘或绒毛组织为完全流产；②不全流产为米索最后一次使用后24 h内，部分妊娠产物排出，或妊娠产物排出后因出血时间长(>3周)或出血量多行清宫术，病理检查发现胎盘或绒毛组织者；完全流产和不全流产统称有效流产。米索最后一次使用后24 h未见妊娠产物排出者为药物流产失败，失败者行手术流产术或依沙吖啶羊膜腔内注射引产术等；观察记录胎儿排出时间、米索用药情况；观察记录紧急清宫和阴道流血情况；观察调查不良事件并记录患者满意度。

1.4 统计方法

采用SPSS 17.0统计分析软件进行数据处理。计量资料用例数、均值、标准差、最小值、最大值、中位数和四分位间距M(Q1，Q3)等进行描述,计数资料用例数、百分数进行描述；计量资料采用秩和检验，计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验进行统计分析。统计检验采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

纳入符合条件的受试者总计120例，其中组2拒绝继续用药1例。受试者在年龄、月经周期、经期、停经天数(50～112 d)、体重、身高、孕产次等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组研究对象基本资料

2.2 流产有效性分析

120例受试者中组2有1例在服用米非司酮后失访，未进入有效性分析，另外6例，随访期失访前已判定为完全流产，故和其余受试者一起进入有效性分析。结果显示各组间流产有效性差异无统计学意义(χ2=9.72，P=0.465)，见表2。

2.3 胎儿排出时间

胎儿排出距首次用米索的时间，阴道组略短于口服用药组，各组间差异无统计学意义(H=6.59，P=0.253)。见表3。 比较有效流产受试者中米索1次用药成功率，发现阴道组≥85%，口服组为33.3%,差异有统计学意义(χ2=43.16,P<0.001)；成功流产的病例中，各组米索用药12 h内流产率差异无统计学意义(χ2=4.80，P=0.431)。

表2 各组流产有效性分析[例(%)]

表3 胎儿排出距第一次使用米索的时间(h)

2.4 清宫及阴道出血情况

本研究中行紧急清宫的比例为11.8%(14/119)，胎儿胎盘排出后出血≥100ml者5例，胎儿排出后出血≥100ml者4例，3例胎儿排出1 h胎盘未排出，2例胎盘缺损，1例胎儿未排出出血≥100ml。各组间清宫率差异无统计学意义(χ2=1.70，P=0.934 )。胎盘娩出2 h内平均阴道流血量中位数(四分位数)为55(45，85)ml，各组间差异无统计学意义；胎盘娩出后(2～24 h)平均阴道流血量中位数(四分位数)为30(20，50)ml，各组间差异无统计学意义。流产后阴道流血天数平均(5.4±3.9)d，各组间差异无统计学意义(H=3.04，P=0.694)；流产后点滴出血天数(8.4±5.1)d，各组间差异无统计学意义(H=3.60，P=0.608)。

2.5 安全性

所有副作用的严重程度均为轻中度，未发生严重副作用。与研究药物相关的副作用如恶心、呕吐、头痛、眩晕、乏力、腰酸、乳房触痛、腹痛腹胀、腹泻、发冷寒战、皮疹、手心红痒等不适症状发生率各组分别为20.0%、10.0%、15.0%、5.0%、20.0%、20.0%，各组间差异无统计学意义(χ2=3.02，P=0.686)。所有受试者流产时均未发生宫颈及阴道撕裂等。

2.6 满意度

受试对于药物流产的评价满意占84.6%，一般占13.7%，不满意1.7%，其中组3、组4满意率最高，达95.0%，各组满意度差异无统计学意义(χ2=3.307，P=0.191)。

3 讨论

米非司酮配伍米索终止中期妊娠的使用在世界各地越趋广泛，国内临床医生也开展了大量的探索工作，取得了一定的临床效果。综合国内外文献[1-6]和临床医生的用药习惯，本文纳入6组不同用药方案进行研究，初步了解其有效性和安全性，为大样本的研究打下基础。

米非司酮配伍米索不同的研究方案均能有效终止中期妊娠，尽管不同的用药途径、剂量和用药间隔，但有效率大多在80%以上[7-8]。本研究中，不同的用药途径(口服或阴道)，不同的剂量、不同的用药间隔提示有效率均90.0%以上，完全流产率70.0%以上。阴道用药的4组中更是有3组有效率达到100%。胎儿平均排出时间阴道组少于口服用药组，各组间差异无统计学意义，与文献报道相仿[9-10]；本研究中阴道组用药间隔时间长,1次用药流产率显著高于口服用药组,12 h内流产率口服用药组与阴道组差异无统计学意义，提示阴道用药可能可以减少米索用药次数和用药量。口服用药组胎儿排出的平均时间长于阴道组。将4组阴道组进行比较，组3、组5间隔6 h用药和组4、组6间隔12 h用药进行比较胎儿排出的平均时间，米索用药间隔时间短，胎儿排出的时间也趋于缩短，可以缩短整个产程所需的时间。如何用最小有效剂量取得最佳流产效果和用药安全性，由于本研究中各组纳入例数较少，还需要大样本的研究进一步证实。

文献报道的临床清宫率5%～25%不等[11-12]，本研究中行紧急清宫的比例为11.8%，各组间清宫率无差异，其中胎儿胎盘排出后出血≥100 ml者5例，胎儿排出后出血≥100 ml者4例，3例胎儿排出1 h胎盘未排出，2例胎盘缺损，1例胎儿未排出出血≥100 ml，与出血相关占到71.4%，提示在药物终止中期妊娠的过程中要密切注意观察产程和出血情况，及时处理，提高流产安全性。

流产后阴道流血量、流血天数、不良事件、受试者满意度等各组均无统计学差异。基于本研究获得的初步结果，米非司酮配伍不同方案米索终止8～16周妊娠均安全、有效，其中组2和组3的用药方案为目前国内指南建议方案[13]，流产有效率高，副作用发生率低。但作为小样本前期研究，还需综合有效性、安全性、用药量、出血情况及药物相关不良事件等，扩大样本进一步探索优选方案。

参考文献

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