第58例：临床表现气短、水肿

刘颖娴 黎婧怡 方理刚 陈未 严晓伟

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科

患者男性，46岁，因“反复气短4年余，加重半年”于2018年2月12日入院。2013年8月起患者出现活动后胸闷气短，活动耐量下降，平地行走十余米即需休息，症状逐渐加重至夜间不能平卧，并出现少尿、双下肢水肿，体重增加6 kg。外院尿常规示尿蛋白2+，血清白蛋白38 g/L，血肌酐138 μmol/L。B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)525 ng/L。胸部CT：双侧胸腔积液。超声心动图：全心增大，左心室舒张末内径67 mm，左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)30%，左心室限制性舒张功能减低，侧壁三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)13 mm，左心室心尖部可见少量未致密化肌小梁，少量心包积液。予限入量、利尿、胸腔积液引流后患者气短缓解，体重下降8 kg，后间断口服利尿剂治疗。2014年2月患者停用呋塞米后再次出现活动中气短、夜间阵发性呼吸困难、双下肢水肿。后在呋塞米40 mg/d、琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg/d、缬沙坦80 mg/d等治疗下症状缓解。2015年患者自行停用缬沙坦、呋塞米，2017年8月起间断停服琥珀酸美托洛尔缓释片。2017年10月患者跑步后再发胸闷、气短、心悸、乏力，后逐渐在休息时也感气短。2018年2月患者出现夜间阵发性呼吸困难、全身水肿，4个月内体重增加20 kg。为进一步诊治收入我院。既往：2013年外院肾穿诊断系膜增生性肾小球肾炎。2016年诊断为高血压，未规律监测血压。不吸烟。饮酒20年，约37 g乙醇/d，戒酒4年。入院查体：血压135/97 mmHg，氧饱和度95%，颈静脉充盈，右下肺呼吸音稍低，心界向左下扩大，心律齐，心率77次/min，未闻及病理性心杂音，移动性浊音阳性，双下肢水肿至大腿。

分析患者的主要临床特征为全心大、左心室收缩功能减低和全心衰竭。初步鉴别诊断考虑如下：高血压为最常见的导致心力衰竭的原因之一，长期未经治疗或控制的高血压使左心室肥厚和舒张功能降低，疾病后期可出现左心室扩大、LVEF降低，但本例高血压病史仅2年，不足以解释临床表现。外院超声心动图似符合扩张型心肌病表现，本次入院后需进一步证实和寻找病因。缺血性心肌病：除短期高血压，患者无吸烟、糖尿病和高脂血症等常见危险因素，也无明确心绞痛症状，尚无充分证据支持本病。酒精性心肌病：患者长期饮酒，存在此病可能，但戒酒4年，心脏结构和功能并未改善。患者的超声心动图示左心室心尖部可见少量未致密化肌小梁，需考虑左心室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC)可能，但LVNC作为一种独立的疾病诊断需谨慎，很多心脏疾病可伴有左心室肌小梁增多，需进一步复查影像学检查。患者在5年病史中分别于2013年8月、2014年2月和2018年2月3次急性心力衰竭发作。诱发心力衰竭加重的常见原因包括感染、输液过多过快、突然停药、贫血、电解质紊乱、过度劳累等。考虑患者心力衰竭加重与自行停药、药物治疗不充分及过度劳累有关，提示加强患者宣教的重要。对慢性收缩功能减低的心力衰竭，目前国内外心力衰竭指南一致推荐能够改善预后的神经内分泌拮抗剂治疗，而本例患者从未服用过醛固酮受体拮抗剂，β受体阻滞剂服药亦不规律，且剂量远未达靶剂量(琥珀酸美托洛尔缓释片靶剂量为195 mg/d)。肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂选择了缬沙坦，而指南明确指出血管紧张素受体拮抗剂推荐用于不能耐受血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或经利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂治疗后临床症状改善不明显，而又不能耐受醛固酮受体拮抗剂的LVEF降低的心力衰竭患者[1]。

入院后查尿常规正常；血常规未见异常；血总胆红素27.8 μmol/L，直接胆红素11.9 μmol/L，血钾3.0 mmol/L，血肌酐110 μmol/L；心肌酶正常；N末端B型利钠肽原3 422 pg/ml，BNP 873 ng/L；24 h尿蛋白0.13～0.26 g。血尿免疫固定电泳、血尿轻链未见异常。三碘甲状原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)正常，促甲状腺素(TSH)轻度升高，为4.857 μIU/ml；α半乳糖苷酶活性正常。心电图：窦性心律，心率97次/min，电轴左偏，Ⅰ度房室传导阻滞，肢导联低电压(图1)。动态心电图：窦性心律，总心搏11万次，22次室性期前收缩。肾血流图：双肾血流灌注及功能差，肾小球滤过率29.08 ml/min，右肾16.68 ml/min，左肾12.70 ml/min。超声心动图：双房左室大，左心室舒张末径66 mm，室壁均匀增厚，室间隔及左心室后壁室壁厚度均为12 mm，左心室心尖部可见较多肌小梁，左、右心室收缩功能减低，LVEF 30%，少-中量心包积液，左心室限制性舒张功能减低，轻度肺高压，下腔静脉增宽，吸气变化率<50%(图2)。冠状动脉和肾动脉CT造影均阴性。眼科会诊：高血压视网膜病变Ⅱ期。

分析复查超声心动图提示全心增大，左心室壁轻度离心性肥厚，伴严重左心室收缩功能减低及舒张功能减低。甲状腺功能减退患者可出现类似扩张型心肌病的甲状腺功能减退性心肌病，而患者T3、T4正常，TSH轻度升高，只提示亚临床甲状腺功能减退，不足以引起严重的心肌病。部分肥厚型心肌病晚期可表现为左心室扩张，收缩功能减低，但肥厚型心肌病患者心电图多有明显的ST-T改变，且超声心动图多提示以室间隔为著的非对称性左心室肥厚。Fabry病典型心脏表现为心肌肥厚、左心室收缩功能减低、心律失常伴肾脏损害、心脏疾病家族史，较易漏诊，本例虽存在肾损害(蛋白尿、血肌酐升高)，但α半乳糖苷酶活性正常，并不支持该病诊断。欧洲心脏协会的分类标准将心肌病分为肥厚型心肌病、限制型心肌病、扩张型心肌病、致心律失常性右室心肌病以及未分类的心肌病[2]。此外患者左心室扩张、肥厚，又有肌小梁增多的心肌致密化不全的表现，其心脏形态和功能尚不易确切归类于任一种已知的特发性心肌病。为进一步明确诊断，进行心脏磁共振成像检查和基因检测。

图1 患者入院心电图

A：心尖四腔心切面可见全心扩大，左心房73 mm×48 mm，右心房71 mm×53 mm，右心室基底部横径44 mm，左心室舒张末长径90 mm；B：二尖瓣舒张早期纵向峰速度/二尖瓣舒张晚期纵向峰速度(E/A)>2，提示左心室限制性舒张功能减低图2 经胸超声心动图

心脏磁共振成像：全心增大，左、右心室壁运动弥漫减低；室间隔中下段心肌延迟强化；左心室中下部游离壁心肌略变薄，左、右心室中下部肌小梁增多；左心室心尖心肌致密化不全表现；二、三尖瓣及主动脉瓣反流；中量心包积液，双侧胸腔积液(图3)。心肌病相关基因检测：NEBL基因突变(c.515C>A，p.Thr172Lys)。

左心室中下段侧壁(A)、心尖部(C)肌小梁增多(红色箭头所示)，室间隔中下段片状延迟强化(B、D，蓝色箭头所示)。左心室平扫T1值(E)及细胞外间质容积分数(F)增高(参考值：PreT1=1250 ms，ECV=27%)图3 心脏磁共振成像表现

分析心脏磁共振成像检查提示患者存在较典型的LVNC影像表现，即舒张期左心室心肌疏松层/致密层≥2.3。虽然扩张型心肌病患者由于左心室腔扩张，也可在心尖部出现较多的突起的肌小梁，但数量上与LVNC相差甚远，且缺乏深陷的肌小梁间隙，室壁厚度呈均匀性变薄，不同于LVNC的厚薄不均，且疏松层和致密层厚度之比往往<2。此外还发现，左心室心肌在平扫序列T1 Mapping上的T1值和细胞外间质容积分数(myocardial extracellular volume fraction，ECV)均明显升高。T1 Mapping技术能够直接定量心肌组织的T1值和ECV，可以无创评估许多不同的心肌病。传统的钆延迟增强显像(late gadolinium enhancement，LGE)能鉴别某些疾病状态下的局限性心肌纤维化，但对弥漫性心肌纤维化则并不可靠。而T1 Mapping技术则更为敏感，能够对LGE上不显示或显示不明显的心肌病变进行量化评估。本例患者虽然仅在室间隔中下段发现节段性钆延迟强化，提示局灶性心肌纤维化，但利用T1 Mapping技术还发现左心室心肌各节段T1值均升高，意味着心肌纤维化不仅出现在非致密的左心室中下段及心尖部，也见于未合并致密化不全的左心室其他节段。患者存在心肌细胞的广泛受累，进一步基因检测证实其存在NEBL基因突变。

患者原发病因考虑遗传相关心肌病，在优化药物治疗基础上，是否有器械治疗指征？另一方面，患者病程中曾出现少量蛋白尿，伴血肌酐110 μmol/L，肾小球滤过率降低，外院肾活检示系膜增生性肾炎。为明确肾损害原因请肾内科会诊：目前尿蛋白基本转阴，临床病程符合系膜增生性肾小球肾炎的自愈倾向；肌酐轻度升高考虑与心力衰竭体循环灌注不足有关，可积极治疗心力衰竭，在监测下使用肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂。

分析2016年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊治指南明确指出埋藏式心律转复自动除颤仪(implantable cardioverter defibrillator，ICD)治疗指征[1]：非缺血性心脏病，预期生存1年以上，最佳药物治疗基础上，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ，LVEF<35%，ⅠA类推荐；NYHAⅠ级，LVEF<30%，ⅡA类推荐。患者遗传性心肌病明确，目前NYHA Ⅱ级，LVEF<35%，在给予最佳药物治疗基础上应考虑ICD治疗。患者心电图QRS波<130 ms，无心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)指征。考虑患者血肌酐升高继发于心力衰竭，且现阶段肾炎有自愈倾向，暂不需要激素及免疫抑制剂治疗。

心力衰竭治疗上将缬沙坦调整为沙库巴曲缬沙坦钠片(诺欣妥)，计划优化药物治疗3个月后再评估是否植入ICD以预防恶性心律失常。心力衰竭治疗初始方案：沙库巴曲缬沙坦钠片50 mg，每日2次；同时继续卡维地洛12.5 mg，每日2次，螺内酯20 mg/d口服。观察10 d，患者气短完全缓解，水肿消退，NYHA心功能恢复至Ⅰ级，体重较入院时下降5 kg。血压从130～140/90～100 mmHg降至110/70mmHg左右，心率70次/min，患者继续出院随诊。

分析患者最终诊断为遗传相关心肌病，考虑与NEBL基因突变相关。NEBL基因位于10p12-p14染色体，编码的Nebulette蛋白是一种肌小节Z盘蛋白，分子量107 000，通过与肌动蛋白、原肌球蛋白-肌钙蛋白形成复合体，介导机械传感和压力传递。该基因突变可导致扩张型心肌病、心内膜纤维化及充血性心力衰竭。NEBL基因有28个外显子，常见DNA突变位点为c.512A>G、c.523G>A、c.1742A>G、c.1954A>C、c.2240C>T和c.2747C>T，其编码的蛋白常见突变位点为Gly202Arg和Ala592Glu[3]。本例患者基因突变为c.515C>A，p.Thr172Lys，即cDNA文库中第515位碱基由胞嘧啶(C)变成了腺嘌呤(A)，蛋白质肽链172位从苏氨酸变成了赖氨酸，属于一种尚未被报道过的新的错义突变。既往有研究通过心脏磁共振成像检查发现G202R基因突变的转基因小鼠心率更慢，心尖相对于心底的扭转度更低；进一步的电镜检查中，G202R及A592E突变小鼠的心肌细胞存在广泛的桥粒分离、细胞膜破坏、条带长度增加、T管面积增加等改变[4]。有学者对NEBL基因突变先证者临床特征进行了归纳总结[3]，共计389例心肌病患者中(临床心肌病类型包括扩张型心肌病、肥厚型心肌病及LVNC)，发现6种NEBL的错义突变(1.8%)，分布在7例患者中，年龄范围14～53岁，左心室舒张末内径43～78 mm，LVEF 15%～75%，室间隔厚度10～26 mm，可见大部分NEBL突变患者室壁厚度不薄，表现出与扩张型心肌病不同的影像特征。而512例对照组患者未发现NEBL突变。事实上，在37种与心肌病相关的基因中，高达20种基因可以导致至少两种类型的心肌病。其中NEBL、ANKRD1、NEXN、MYPN、CSRP3、ACTN2、VCL共7种Z盘基因，均能引起2种或以上类型的心肌病。因此，NEBL作为一种Z盘基因与肥厚型心肌病、扩张型心肌病及LVNC均有显著相关性。本例患者虽然没有遗传相关心肌病的阳性家族史，但NEBL基因突变可以解释患者所有的心脏受累特征。

作为一种抗心力衰竭的新型药物，沙库巴曲缬沙坦钠片是缬沙坦基团和沙库巴曲(脑啡肽酶抑制剂)相结合的单一物质分子。作用机制涵盖缬沙坦和沙库巴曲的双重作用机制：沙库巴曲通过抑制脑啡肽酶来减少利钠肽、缓激肽和其他肽类的降解。高浓度的心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)和BNP通过与利钠肽受体结合，以及增加环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)生成而发挥生理作用，最终效应为增强利尿、尿钠排泄、心肌松弛和抗心肌重构。ANP和BNP还能抑制肾素和醛固酮分泌。缬沙坦拮抗血管紧张素Ⅱ与1型受体(AT1)结合，减轻血管收缩、水钠潴留和心肌肥厚。基于PARADIGM-HF试验的结果：在慢性射血分数减低心力衰竭中沙库巴曲缬沙坦优于依那普利，2016年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊治指南更新推荐[1]，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂适用于经ACEI、醛固酮受体拮抗剂和β受体阻滞剂优化治疗仍有症状的、非卧床的收缩性心力衰竭(LVEF≤35%)患者，可用来替代ACEI，以进一步降低心力衰竭住院和死亡风险。本例患者加用沙库巴曲缬沙坦钠片后心力衰竭症状改善明显，其长期预后还需进一步随访观察。

本例提示，对于难以归类到已知临床类型心肌病的心力衰竭患者，即使无阳性家族史，也应考虑存在遗传性心肌病可能。心肌病相关基因检测是重要的筛查手段。慢性充血性心力衰竭患者的规范化治疗对于改善临床心功能和预后非常关键，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂等抗心力衰竭新药值得期待。

利益冲突：无

参 考 文 献

[1] Ponikowski P，Voors AA，Anker SD，et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J].Eur Heart J，2016，37(27)：2129-2200.DOI：10.1093/eurheartj/ehw128.

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