舒芬太尼和羟考酮对腹腔镜下结直肠癌根治术患者免疫功能的影响

郭小萌　杨秀娟

【摘要】 目的：探討舒芬太尼和羟考酮对腹腔镜下结直肠癌根治术患者免疫功能的影响。方法：选取2016年2月-2017年2月在本院诊断治疗的结直肠癌患者60例。按照随机数字表法将其分为舒芬太尼组与羟考酮组，各30例。羟考酮组采用羟考酮进行麻醉诱导，舒芬太尼组采用舒芬太尼进行麻醉诱导。比较不同时间点两组CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞以及CD4+/CD8+、自然杀伤细胞（NK）以及B淋巴细胞水平。结果：手术结束时及术后24、48 h，两组CD4+、CD3+淋巴细胞、CD4+/CD8+、NK细胞及

B淋巴细胞水平均显著低于麻醉诱导前30 min（P<0.05），术后24 h，两组CD8+淋巴细胞水平均低于麻醉诱导前30 min（P<0.05）；手术结束时、术后24 h，羟考酮组CD3+淋巴细胞水平均显著高于舒芬太尼组（P<0.05），手术结束时及术后24、48 h，羟考酮组CD4+淋巴细胞、CD4+/CD8+水平均显著高于舒芬太尼组（P<0.05），术后24、48 h，羟考酮组B淋巴细胞水平均显著高于舒芬太尼组（P<0.05），两组间各时间点CD8+、NK淋巴细胞水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：与舒芬太尼比较，羟考酮用于腹腔镜下结直肠癌根治术的麻醉诱导对患者免疫功能的影响相对较小。

【关键词】 舒芬太尼； 羟考酮； 腹腔镜； 结直肠癌根治术； 免疫功能

Effect of Sufentanil and Oxycodone on Immune Function of Laparoscopic Resection Colorectal Cancer/GUO Xiaomeng，YANG Xiujuan.//Medical Innovation of China，2018，15（08）：119-124

【Abstract】 Objective：To discuss the effect of Sufentanil and Oxycodone on immune function of laparoscopic resection colorectal cancer.Method：A total of 60 patients with colorectal cancer diagnosed and treated in our hospital from February 2016 to February 2017 were selected.According to the random number table method，they were divided into Sufentanil group and Oxycodone group，30 cases in each group.Sufentanil group was induced by Sufentanil，Oxycodone group was induced by Oxycodone.The levels of CD3+，CD4+，CD8+ lymphocytes and CD4+/CD8+，natural killer cells（NK） and B lymphocytes at different time points of two groups were compared.Result：At the end of operation and after operation 24，48 h，the levels of CD4+，CD3+ lymphocytes，CD4+/CD8+，NK cells and B lymphocytes in two groups were significantly lower than those of before anesthesia induction 30 min（P<0.05）.After operation 24 h，the level of CD8+ lymphocyte in two groups was lower than that of before anesthesia induction 30 min（P<0.05）.At the end of operation and after operation 24，the levels of CD3+ lymphocytes in Oxycodone group were significantly higher than those of Sufentanil group（P<0.05）.At the end of operation and after operation 24，48 h，the levels of CD4+ lymphocytes and CD4+/CD8+ in Oxycodone group were significantly higher than those of Sufentanil group（P<0.05）.After operation 24，48 h，the levels of B lymphocytes in Oxycodone group were significantly higher than those of Sufentanil group（P<0.05）.The levels of CD8+ and NK lymphocytes at each time point between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Compared with Sufentanil，the anesthesia induction of Oxycodone for laparoscopic radical resection of colorectal cancer has a relatively small effect on the immune function of the patients.

【Key words】 Sufentanil； Oxycodone； Laparoscopy； Radical resection colorectal cancer； Immune function

First-authors address：First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.08.030

结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，发病率仅次于胃癌与食管癌，发病年龄以40～70岁多见，肿瘤可发生在结肠的任何部位，结肠癌早期症状不明显，常常误诊为其他疾病。腹腔镜下结直肠癌根治术是治疗结直肠癌的主要手术方法，具有创伤小、恢复快、痛苦小等优点。肿瘤本身会影响患者的免疫功能，而麻醉以及手术应激对免疫功能也有抑制作用[1]。而免疫功能下降增加残留肿瘤细胞存活、生长、转移风险，还增加术后感染等并发症的风险[2]。本研究探讨不同麻醉药物对腹腔镜下结直肠癌根治术患者免疫功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月-2017年2月在本院诊断治疗的结直肠癌患者60例为研究对象。纳入标准：结直肠癌诊断明确；确定行腹腔镜下结直肠癌根治术治疗；患者对本次研究知情同意；ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，无麻醉禁忌证、手术禁忌证。排除标准：结直肠良性病变，姑息性手术治疗。按照随机数字表法将其分为舒芬太尼组与羟考酮组，各30例。本研究经过医院医学伦理委员会同意。

1.2 方法 患者均禁食水8 h，入手术室后常规监测生命体征、血氧饱和度等。羟考酮组采用羟考酮进行麻醉诱导：（1）麻醉诱导。咪达唑仑（江苏恩华药业集团有限公司，国药准字H19990027，1 mL∶5 mg）0.1 mg/kg，羟考酮（生产厂家：Napp Pharmaceuticals Limited，国药准字J20130142，

1 mL∶10 mg）0.25 mg/kg，罗库溴铵（N.V.Organon，进口药品注册证号：H20130486，规格：5 mL∶50 mg）0.6 mg/kg，依托咪酯（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H32022992，10 mL∶20 mg）0.3 mg/kg；（2）气管插管后，麻醉维持。瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197，1 mg）0.1～0.2 μg/（kg·min）微量泵泵入，顺苯磺酸阿曲库铵（The Wellcome Foundation Limited，国药准字H20050514，2.5 mL∶5 mg）0.2 μg/（kg·min）微量泵泵入，麻醉维持把控输注丙泊酚，血浆靶浓度3～4 μg/mL。舒芬太尼组采用舒芬太尼进行麻醉诱导：（1）麻醉诱导。咪达唑仑0.1 mg/kg，舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171，1 mL∶50 μg）0.6 μg/kg，罗库溴铵0.6 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg；（2）麻醉维持两组相同。

1.3 觀察指标 麻醉诱导前30 min，手术结束时，术后24、48、72 h分别采集肘静脉血2 mL，抗凝，采用流式细胞仪检测CD3+淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞、CD4+/CD8+、自然杀伤细胞（NK）以及B淋巴细胞的水平。

1.4 统计学处理 使用SPSS 15.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内不同时间点比较采用F检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组不同时间点CD3+淋巴细胞水平比较 手术结束时及术后24、48 h，两组CD3+淋巴细胞水平均显著低于麻醉诱导前30 min，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；手术结束时、术后24 h，羟考酮组CD3+淋巴细胞水平均显著高于舒芬太尼组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组不同时间点CD4+淋巴细胞水平比较 两组不同时间点CD4+淋巴细胞水平呈先下降后上升的趋势，手术结束时及术后24、48 h，两组CD4+淋巴细胞水平均显著低于麻醉诱导前30 min，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；手术结束时、术后24、48 h，羟考酮组CD4+淋巴细胞水平均显著高于舒芬太尼组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组不同时间点CD8+淋巴细胞水平比较 术后24 h，两组CD8+淋巴细胞水平均显著下降，均低于麻醉诱导前30 min，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；两组间各时间点CD8+淋巴细胞水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5 两组不同时间点CD4+/CD8+细胞水平比较 两组各时间点CD4+/CD8+细胞水平均呈先下降后上升的趋势，手术结束时及术后24、48 h，两组CD4+/CD8+细胞水平均显著低于麻醉诱导前30 min，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；手术结束时及术后24、48 h，羟考酮组CD4+/CD8+细胞水平均显著高于舒芬太尼组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6 两组不同时间点NK细胞水平比较 两组各时间点NK细胞水平均呈先下降后上升的趋势，手术结束时及术后24、48 h，两组NK细胞水平均显著低于麻醉诱导前30 min，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；但两组各时间点NK细胞水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

2.7 两组不同时间点B淋巴细胞水平比较 两组各时间点B淋巴细胞均呈先下降后上升的趋势，手术结束时及术后24、48 h，两组B淋巴细胞水平均显著低于麻醉诱导前30 min，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；术后24、48 h，羟考酮组B淋巴细胞水平均显著高于舒芬太尼组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表7。

3 讨论

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤，我国结直肠癌的发病率仅次于肺癌、胃癌、肝癌，死亡率仅次于肺癌、肝癌、胃癌。饮食习惯、癌前病变、环境因素、遗传因素等是主要病因。50岁以上是高发年龄，高脂、高蛋白、高热量、少纤维素饮食，肥胖，结肠溃疡病，息肉，Crohn病，家族结直肠癌病史，家族性腺瘤病是常见的高危因素。癌前病变包括家族性肠息肉病、结肠腺瘤、溃疡性结肠炎、结肠血吸虫病肉芽肿。腹腔镜手术是治疗结直肠癌的主要外科治疗方法之一，术后患者的免疫功能对肿瘤患者术后复发、生存期有重要的影响，且外科手术对患者本身也是一种应激，影响患者的免疫功能。研究发现，结直肠癌患者NK细胞减少与术后发病率以及死亡率的增加密切相关，且NK细胞减少与IL-6、IL-8、PGE-2水平增加和IL-2、TNF-α减少密切相关[3]。术后免疫抑制与神经内分泌、炎症系统以及下丘脑-垂体-肾上腺轴有关。研究显示，与全麻比较，硬膜外麻醉应用能够减少直肠癌、卵巢癌术后的复发转移；挥发性吸入麻醉药影响肿瘤患者免疫调节功能，促进癌症转移，其最可能的机制是减弱NK细胞活性，干扰淋巴细胞抗原活性，诱导T淋巴细胞以及B淋巴细胞凋亡[4]。挥发性吸入麻醉药可上调癌细胞内缺氧诱导因子-1α数量，增加血管形成，导致不良预后。挥发性吸入麻醉药还能够抑制MMP-9的释放，抑制结直肠癌细胞转移，因此其对患者免疫功能有双面影响。

辅助T淋巴细胞的激活是围术期抗感染和抗肿瘤反应的关键步骤[4]。本研究结果显示，两组不同时间点CD4+、CD8+淋巴细胞水平呈先下降后上升的趋势，手术结束时及术后24、48 h，两组CD4+淋巴细胞水平均显著低于麻醉诱导前30 min（P<0.05）；术后24 h，两组CD8+淋巴细胞水平均低于麻醉诱导前30 min（P<0.05），但羟考酮组下降幅度小，而上升速度快，对辅助T淋巴细胞的水平影响较小[5-9]。

羟考酮是一种半合成的蒂巴因衍生物，是半合成的纯阿片受体激动药，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用，镇痛效力中等[10-13]。由于羟考酮生物利用度高，给药途径多，因而在临床上应用广泛。但临床发现在高剂量连续使用羟考酮后，突然中断或减量，部分患者有戒断综合征的发生，这提示羟考酮同样具有其他阿片类药物常见的不良反应。目前较多的研究围手术期应用镇痛药对癌症患者术后远程疗效是否有意义，良好的镇痛管理可防止由免疫监督缺乏导致的肿瘤播散，也可减少外科手术引起的应激反应。阿片类药物同时对细胞免疫及体液免疫有抑制作用，但是不同的阿片类药物对免疫功能的抑制程度不同。吗啡可直接刺激动物MOR减少巨噬细胞Toll样细胞受体TLR表达[14]。大剂量阿片类药物能够抑制肿瘤细胞的生长，而小剂量促进肿瘤细胞的增殖。吗啡在无介导的特定环境下，可抑制MMP-2和MMP-9产生。吗啡能够降低MMP-9表达，增加其抑制引起TIMP-1的生成，抑制肿瘤细胞黏附与转移。舒芬太尼也属于阿片类药物，主要作用于μ阿片受体，用作镇痛药[15-18]，其亲脂性约为芬太尼的2倍，更易通过血脑屏障，与血浆蛋白结合率较芬太尼高，而分布容积则较芬太尼小，虽然其消除半衰期较芬太尼短，但由于与阿片受体的亲和力较芬太尼强，因而不仅镇痛强度更大，而且作用持续时间也更长（约为芬太尼的2倍），但本品为苯哌啶衍生物，结构与作用类似芬太尼[19-20]。临床用其枸橼酸盐，商品名Sufenta，本品为强效麻醉性镇痛药，其镇痛作用强度约为芬太尼的5～10倍，当剂量达到8 μg/kg，可产生深度麻醉，主要作用于μ受体，与芬太尼相比，本品起效较快，麻醉和换气抑制恢复亦较快。本研究结果显示，手术结束时、术后24 h，羟考酮组CD3+淋巴细胞水平均显著高于舒芬太尼组（P<0.05）；手术结束时及術后24、48 h，羟考酮组CD4+、CD4+/CD8+淋巴细胞水平均显著高于舒芬太尼组（P<0.05）；术后24、48 h，羟考酮组B淋巴细胞水平均显著高于舒芬太尼组（P<0.05）；两组间各时间点CD8+、NK淋巴细胞水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果提示在麻醉诱导过程中应用羟考酮对患者细胞免疫以及体液免疫的影响更小。

综上所述，与舒芬太尼比较，羟考酮用于腹腔镜下结直肠癌根治术的麻醉诱导对患者免疫功能的影响相对较小。

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（收稿日期：2017-12-19） （本文編辑：董悦）