早产儿新型支气管肺发育不良研究进展

朱逸馨 张华

[摘要] 早产儿支气管肺发育不良是一种慢性肺部疾病，随着医疗技术发展，早产儿支气管肺发育不良已由经典型向新型转变。目前新生儿支气管肺发育不良的发病率逐年上升，且胎龄越小，发病率越高。本文通过对新型BPD病因、基本特點、诊断及治疗等方面进行总结，近年来针对新型“BPD”其病理特点展开动物及临床试验研究，可能将成为当前早产儿支气管肺发育不良研究热点。

[关键词]早产儿；支气管肺发育不良；新型转变；基本特点

[中图分类号] R969.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）3（b）-0027-04

Progress in the study of new type of bronchopulmonary dysplasia in premature infants

ZHU Yi-xin1 ZHANG Hua2

1.Guilin Medical University，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541001，China；2.Department of Neonatology，Affiliated Hospital of Guilin Medical University，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541001，China

[Abstract]Neonatal bronchopulmonary dysplasia is a chronic lung disease.With the development of medical technology，premature bronchopulmonary dysplasia has changed from classical to new.At present，the incidence of bronchopulmonary dysplasia is increasing year by year，and the smaller the gestational age，the higher the incidence of bronchopulmonary dysplasia.In this paper，we summarized the etiology，basic characteristics，diagnosis and treatment of new BPD.Focus on the pathological characteristics of the new BPD，performed animal experiments and clinical trial，which may become a hot research topic for premature infants with bronchopulmonary dysplasia.

[Key words]Preterm infants；Bronchopulmonary dysplasia；New transformation；Basic characteristics

支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）又称新生儿慢性肺病（chronic lung disease，CLD），是多种因素共同作用引起的肺泡和肺血管发育受阻的慢性肺疾病，常见于小早产儿，由于各种环境、社会因素、长时间的氧暴露，产前糖皮质激素应用、机械通气技术的不断改进等原因，特别是肺表面活性物（pulmonary surfactant，PS）的广泛应用，新生儿经典型“BPD”已向新型“BPD”转变，且随着早产儿存活率提高的同时，BPD发病率出现上升趋势[1]，严重影响早产儿生存质量和远期预后，目前临床上尚无有效预防或治疗BPD的方法[2]，近年来新型BPD已然成为新生儿重症监护病房的一大热门问题之一。

1.1基本定义

Northway等[3]首次报道并命名BPD（此即为“经典”BPD或称“旧”BPD）。过去认为在严重的呼吸窘迫综合症之后出现，近年来发现新型“BPD”发生于极轻或没有呼吸窘迫综合征（retina degeneration slow RDS）很少接受机械通气和氧疗的极不成熟儿[4]，此类型特点表现为出生时临床症状较轻，无需给氧或只需低氧，后逐渐出现氧依赖。2000年6月，由美国国家儿童保健和人类发展研究院 （NICHD）、国家心脏、肺和血液研究院及少见疾病委员会共同举办的BPD研讨会上制定了BPD新定义：根据最新定义，BPD是指任何氧依赖超过28 d的新生儿，以胎龄32周为划分点，如胎龄<32周，按照出院时或者纠正胎龄36周后，根据给氧浓度情况，分为轻、中、重度，胎龄≥32周，根据出生 56 d或出院时需氧程度分为轻、中、重度[5]，其诊断标准及分度见表1。

1.2发病率

经典型“BPD”已少见，而新型“BPD”发病率逐年增高，已成为早产儿远期预后不良甚至死亡的主要原因之一，美国某研究机构研究显示，BPD在出生体重501～750 g、751～1000 g、1001～1250 g、1251～1500 g的早产儿中的发病率分别为42%、25%、11%和5%[6]。国内10家NICU回顾性资料发现。BPD总发病率为1.26%，且随胎龄增加BPD发病率明显降低[7]，但考虑到群体、种族、医疗技术参差不齐等因素，国内外报道资料差异大.目前我国暂无确切的新型BPD发病率。

1.3基本特点

新型BPD基本特点为： ①出生体重低下，胎龄小于28周，通常见于极低出生体重儿及超低出生体重儿； ②RDS不再是BPD的主要原发疾病，患儿在临床上多数使用PS及辅助通气技术； ③当存在原发疾病时，BPD患儿的早期症状通常会被原发疾病掩盖或者难以区分，出生时多数无需给氧或仅需要低浓度氧，后逐渐出现氧依赖，纠正胎龄满36周后仍不能停氧；④病理上与“经典型”BPD有本质区别，主要表现为肺泡数目减少及肺部微血管发育不良，肺泡及气道损伤相对轻，肺纤维化程度低；⑤影像学检查特征不典型，既往经典型BPD早期无特殊变化，仅仅出现肺气肿及肺部纹理毛玻璃样改变，胸部CT有“马赛克”衰减和肺气肿、气储留表现[8]，对比经典型BPD，“新型”BPD肺纤维化和肺气肿不明显，呈现弥漫性的肺野模糊、局限性过度充气以及肺野外带粗细不一的高密度区[9]，CT提示囊泡影的出现有助于提示诊断。

1.4病因及发病机制

既往认为氧疗、感染和机械通气是BPD发病的主要原因，但研究发现即使临床中致力于将氧中毒、气压伤或容量伤、感染等环境因素降低至最小，也不足以減少BPD发病率，近年来，对肺血管发育尤其是微血管发育在 BPD中的作用日益重视，部分专家提出了BPD发病的“血管假说”[10]，其肺血管发育基本过程受阻、肺血管调控因子表达异常、肺微血管损伤等各种因素都可能成为新型BPD发生原因。目前BPD病因及发病机制仍不明确，考虑以下几个方面。

1.4.1遗传易感性 种族、基因差异、基因多态性影响BPD发生，表现在肺部发育、对抗氧自由基能力、炎症反应及炎症损伤程度、肺表面活性物质生成等多方面。

1.4.2小胎龄、低体重 所谓“新BPD”，是极不成熟儿生后肺发育受阻或停滞的缘故[4]，是发生BPD的最主要危险因素之一。

1.4.3感染及炎症因子表达 据统计，胎龄<28周的早产儿宫内感染和（或）炎症发生率高达90%[11]，已有大量临床资料和实验研究表明，宫内感染是新BPD发病的关键环节[12]，感染炎性环境可阻碍肺微血管发育和肺泡隔形成，导致肺发育不良。

1.4.4生长因子 研究发现，生后低水平胰岛素样生长因子1与BPD有关[13]，HIF-2α缺失、下调VEGF表达、宫内阻断VEGF，均可导致肺表面活性物质缺乏。有研究发现采用重组人VEGF治疗，减轻新生大鼠高氧暴露后肺损伤，增强血管的生长和提高肺泡化[14]。有研究发现miR-1792集群的表达是保持肺部正常发育的必要条件，其表达下调时可能与BPD发生有相关[15]，重组人肝细胞因子（recombinanthuman hepatocyte growth factor，rhHGF）治疗BPD小鼠能明显改善肺泡发育受抑制的情况，HGF表达受阻，则可导致肺血管和肺泡发育阻滞[16]。

1.4.5其他 产前暴露：母孕期子痫、糖尿病等疾病导致宫内发育迟缓。出生后暴露：肺内液体过剩、营养不良、维生素AE缺乏、贫血等。

1.5“新型BPD”预防及治疗

“新”及“旧”型BPD在临床实践与科学研究中往往难以截然分开，而是相互混杂，其主要临床表型不仅没有被影像学家及关注成人呼吸系统疾病的呼吸病学家所认识，甚至一部分新生儿学家对该病的认识也极为有限[17]，目前认为产前预防、生后防治可减少BPD发生及发展。

1.5.1产前干预 ①包括社会因素、环境因素、母孕期感染、胎膜早破、高血压、子痫、糖尿病等多方面增加早产风险，减少早产发生是防治BPD的有效手段。②绒毛膜炎及巨细胞病毒、解脲支原体等感染可导致胎肺发育受阻，并触发早产[18]，产前控制感染有效防治BPD发生。③产前使用糖皮质激素有利于促进胎肺成熟。目前认为减少产前因素，加强产前干预，可降低新型BPD发生。

1.5.2 生后预防及治疗 ①BPD主要治疗包括机械通气、氧疗、PS、允许高碳酸血症、吸入性NO、产后运用糖皮质激素、抗感染等。有研究发现机械通气是发展BPD的潜在危险因素，有效地使用无创通气可减少肺损伤的风险，特别是增加肺部容积及减少过度通气是肺保护性通气策略的关键因素[19]。②研究表明破坏或消耗肺干细胞或祖细胞可能是BPD的病理机制，因此补充干细胞或祖细胞成为预防或治疗肺损伤的基本原理[20]，可能成为未来BPD防治的热门研究。③有研究表明RA是维生素A具有生物活性的衍生物，RA信号转导途径在肺分枝形态发生和肺泡化过程中起了重要作用[21]，补充活性维生素 A 可能有利于逆转高氧对肺泡发育异常的影响[22]。④有研究表明促红细胞生成素：EPO除了具有促进造血功能外，还发现有抗氧化、抗感染、抗凋亡等多种作用，多数动物实验研究[23]已证实重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoie-tin，rhEPO）对BPD的防治作用。⑤有研究表明NO可防止肺损伤后肺发育异常的发生。可引起肺毛细血管灌注不良以及小动脉分支减少。⑥有研究发现血小板源性生长因子，与肺泡期肺泡化过程关系密切。孕16周至围生期均存在VEGF和Flt-1表达，表明VEGF在人类肺发育中发挥着生理作用[24]。低水平血清IGF-1与严重的BPD有关[25]，通过提高血清IGF-1可能能治疗BPD。⑦有动物实验研究表明sflt-1单抗治疗有利于保持肺的结构和功能，推测早期单克隆抗体治疗可能提供一种新的BPD的预防策略[26]。⑧有研究表明肺部微小RNA（miR）- 34a水平在高氧暴露新生小鼠肺组织明显增加，药物抑制miR-34a可能防止新生儿BPD的发生[27]。⑨国外有临床研究发现，早产儿BPD的发生可能与新生儿维生素25-（OH）D3缺乏有关[28]，维生素D可能对BPD有预防作用。

1.6新型BPD展望

针对新型“BPD”基本发生小胎龄及极低出生体重儿，产前干预减少早产发生，仍是目前减少BPD发病率的有效手段。生后减少早产儿肺部刺激，增强早产儿营养，保持生长所需能量，加快肺部发育，追赶生长进度以及药物预防及治疗等方法直击于肺发育不良问题。目前新型BPD的诊断及治疗仍在一个发展阶段，国内外仍以经典型BPD模型及标准研究居多，而新型“BPD”为模型的基础研究相对缺乏，致力于新型“BPD”模型构建，针对肺部血管及肺泡发育不良为主要病理特点进行深入研究，可能成为当前研究热点。

[参考文献]

[1]肖勇，黄维清.早产儿支气管肺发育不良危险因素的logistic回归分析及其意义[J].中国误诊学杂志，2010，10（36）：8829-8830.

[2]Viscardi RM.Perinatal inflammation and lung injury[J]. Semin Fetal Neonatal Med，2012，17（1）：30-35.

[3]Northway WH Jr，Rosan RC，Porter DY.Pulmonary disease following respiratortherapy of hyaline-membrane disease：Bronchopulmonary dysplasia[J].N Engl J Med，1967，276（7）：357-368.

[4]Alan，H.Jobe.肺发育和肺损伤-新型支气管肺发育不良[J].中国当代儿科杂志，2001，3（4）：345-347.

[5]Bhandari A，Bhandari V.Pitfalls，problems，and progress in bronchopul-monary dysplasia[J].Pediatrics，2009，123（6）：1562 -1573.

[6]Fanaroff AA，Stoll BJ，Wright LL.Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infants[J].Am J Obstet Gynecol，2007，196（2）：147.e1-e8.

[7]早产儿支气管肺发育不良调查协作组.早产儿支气管肺发育不良发生率及高危因素的多中心回顾调查分析[J].中华儿科杂志，2011，49（9）：655-662.

[8]Wilson AC.What does imaging the chest tell us about bronchopulmonary dysplasia？[J].Paediatr Respir Rev，2010，11（3）：158-161.

[9]常立文.新生儿支气管肺发育不良诊治进展[J].临床儿科杂志，2007，25（3）：161-165.

[10]Abman SH.Bronchopulmonary dysplasia：“a vascularhypothesis”[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，164（1）：1755-1756.

[11]Viscardi RM.Perinatal inflammation and lung injury[J].Semin Fetal Neonatal Med，2012，17（1）：30-35.

[12]Jonsson B，Li YH，Noack G，et al.Downregulatory cytokines in tracheobronchial aspirate fluid from infants with chronic lung disease of prematurity[J].Acta Paediatr，2000，89（11）：1375-1380.

[13]張华，刘漫君，全裕凤.支气管肺发育不良的分子水平及发病机制的研究进展[J].医学综述，2013，19（12）：2121-2123.

[14]Kunig AM，Balasubramaniam V，Markham NE，et al.Recombinant human VEGF treatment enhances alveolarizationafter hyperoxic lung injury in neonatal rats[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2005，289（4）：L529-L535.

[15]Rogers LK，Robbins M，Dakhlallah D，et al.Attenuation of miR-1792 cluster in bronchopulmonary dysplasia[J].Ann Am Thorac Soc，2015，12（10）：1506-1513.

[16]Padela S，Cabacungan J，Shek S，et al.Hepatocyte growth factor is required for alveologenesis in the neonatal rat[J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，172（7）：907-914.

[17]Miller RJ，Sullivan MC，Hawes K，et al.The effects of perinatalmorbidity and environmental factors on health status of preterm children at age12[J].J PediatrNurs，2009，24（2）：101-114.

[18]Speer CP.Inflammation and bronchopulmonary dysplasia[J].se-min Neonatol，2003，8（1）：29-38.

[19]Keszler M，Sant′Anna G.Mechanical ventilation and bronchopulmonary dysplasia[J].ClinPerinatol，2015，42（4）：781-96.

[20]O′Reilly M，Theaud B.Animal models of bronch opulrr lonary dysplasia The tem rat models[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2014，307（12）：L948-L958.

[21]Malpel S，Mendelsohn C，Cardoso WV.Regulation of reTi-noicacid sig-naling during lung morphogenesis[J].Development，2000，127（14）：3057-3067.

[22]LondheVA，MaisonetTM，LopezB，et al.Retinoic acid rescues alveolar hypoplasia in the calorie-restricted developing rat lung[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2013，48（2）：179-187.

[23]Kakavas S，Demestiha T，Vasileiou P，et al.Erythropoetin as a no-vel agent with pleiotropic effects against acute lung injury[J].Eur J Clin Pharmacol，2011，67（1）：1-9.

[24]Lassus P，Turanlahti M，Heikkila P，et al. Pulmonary vascular endothelial growth factor and Flt-1 in fetuses，in acute and chronic lung disease，and in persistent pulmonary hypertension of the newborn[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，164（10）：1981-1987.

[25]Yilmaz C，Koksal N，Ozkan H，et al.Low serum IGF-1 and increased Cytokine levels in trachealaspirate samples are associated with bronchopulmonary dysplasia[J].Turk J Pediatr，2017，59（2）：122-129.

[26]Wallace B，Peisl A，Seedorf G，et al.Anti-sFlt1 therapy preserves lung alveolar and vascular growth in antenatal models of BPD[J].Am J Respir Crit Care Med，2018，197（6）：776-787.

[27]Syed M，Das P，Pawar A，et al.Hyperoxia causes miR-34a-mediated injury via angiopoietin-1 in neonatal lungs[J].Nat Commun，2017，8（1）：1173.

[28]Cetinkaya M，Cekmez F，Erener-Ercan T，et al.Maternal/neonatal Vitamin D deficiency：a risk factor for bronchopulmonary dysplasia in preterms？[J].J Perinatol，2015，35（10）：813-817.

（收稿日期：2018-01-29 本文編辑：白 婧）