左卡尼汀对冠心病PCI术心肌缺血再灌注损伤的保护作用

陈汉想 李琦 周威 彭超华

[摘要]目的 探討左卡尼汀对冠心病PCI术患者心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法 选取我院2014年4月～2016年12月符合标准拟行PCI治疗的60例冠心病患者，按随机数字表法分为治疗组和对照组，各30例。对照组行PCI治疗并口服拜阿司匹林片（100 mg，1次/d）、氯吡格雷片（75 mg，1次/d）、阿托伐他汀钙片（20 mg，每晚口服）、美托洛尔缓释片（23.75～47.50 mg，1次/d）、单硝酸异山梨醇酯缓释片（40 mg，2次/d）。治疗组在对照组治疗基础上术前加用左卡尼汀2.0 g静脉滴注，术后1次/d，连续7 d。检测两组术前及术后的肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTnI）、C反应蛋白（CRP）、脑钠肽（BNP）、血浆游离脂肪酸含量（FFA）和左室射血分数（LVEF）。结果 两组患者术后的LVEF指标均高于同组术前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组术后的CK-MB、cTnI、CRP、BNP、FFA水平均低于对照组，LVEF指标高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 左卡尼汀对冠心病行PCI患者的心肌缺血再灌注损伤具有保护作用，能改善心肌能量代谢和心脏功能。

[关键词]左卡尼汀；心肌缺血再灌注损伤；经皮冠状动脉内支架植入术；心肌保护

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）3（b）-0013-05

Cardioprotection effect on myocardial ischemia reperfusion injury of L-Carnitine in patients undergoing percutaneous coronary intervention

CHEN Han-xiang LI Qi ZHOU Wei PENG Chao-hua

College of Health Science & Nursing of Wuhan Polytechnic University in Hubei Province，Wuhan 430023，China

[Abstract]Objective To investigate cardioprotection effect on

myocardial ischemia reperfusion injury of L-Carnitine （L-C） in patients with coronary heart disease （CHD） undergoing percutaneous coronary intervention （PCI）.Methods Sixty patients with CHD undergoing PCI from April 2014 to December 2016 in our hospital were selected and divided into the treatment group and the control group through a random number table method，30 cases in each group.The control group was treated with PCI and oral Aspirin （100 mg，1 time/d），Clopidogrel （75 mg，1 time/d），Atorvastatin Calcium Tablet （20 mg，every night），Metoprolol Zyban （23.75-47.50 mg，1 time/d），Single Isosorbide Nitrate Ester Zyban （40 mg，2 times/d）.The treatment group was injected with the L-Carnitine 2.0 g intravenous drip before operation on the basis of the control group and continued once a day for 7 days after surgery.The concentration of CK-MB，cTnI，CRP，BNP，FFA and LVEF before and after PCI were compared between the two groups.Results LVEF in the two groups after operation were higher than those before PCI，with significant diference （P<0.05）.The indexes of CK-MB，cTnI，CRP，BNP and FFA after PCI in the treatment group were lower than those in the control group，and LVEF was higher than that of the control group，with significant diference （P<0.05）.Conclusion L-Carnitine has cardioprotection effect on myocardial ischemia reperfusion injury in patients with CHD undergoing PCI.It can improve myocardial energy metabolism and cardiac function.

[Key words]L-Carnitine；Myocardial ischemia reperfusion injury；Percutaneous coronary intervention；Cardioprotection

冠心病是严重危害人类健康的最常见的心血管疾病之一[1]，是冠状动脉狭窄或痉挛，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，是动脉硬化导致器官病变最常见的类型。经皮冠状动脉内支架植入术（percutaneous coronary stent implantation，PCI）是有效缓解心肌缺血缺氧的治疗手段，但支架植入可产生心肌再灌注损伤等并发症，应用左卡尼汀可否降低该损伤是笔者研究的课题。本文拟应用左卡尼汀干预PCI患者，观察其对肌红蛋白（myoglobin，MYOG）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、肌钙蛋白I（troponin I，cTnI）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、血浆游离脂肪酸含量（free fatty acid，FFA）的影响，探讨左卡尼汀对冠心病患者血管再通后的心肌保护作用。

1资料与方法

1.1一般资料

选取我院2014年4月～2016年12月符合标准拟行PCI治疗的60例冠心病患者，按随机数字表法分为治疗组和对照组，各30例。两组患者年龄、性别、高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、陈旧性心肌梗死、相关脑血管疾病、冠状动脉造影显示的病变情况、心功能分级等资料比较，差异无统计学意义（均P>0.05）（表1），具有可比性。入选对象选取标准为：①心肌梗死患者；②冠脉造影显示冠脉狭窄≥70%，并有心肌缺血表现（ST-T改变及/或心绞痛）。排除标准：冠脉造影示冠状动脉狭窄<70%者；严重肝肾功能不全；各种急、慢性感染；出血或出血倾向；创伤；肿瘤；近3个月内有脑卒中史；自身免疫性疾病；恶性肿瘤等。所有患者均知情同意，并经医学伦理委员会批准。

1.2治疗方法

两组患者均行PCI治疗并予以口服药物拜阿司匹林片（拜耳医药保健有限公司，批号：BJ11645）100 mg，1次/d；氯吡格雷片（赛诺菲安万特制药有限公司，批号：140312）75 mg，1次/d（至术前服用总量>300 mg）；阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，批号：20120923358）20 mg，每晚口服；按病情需要口服美托洛尔缓释片（阿斯利康制药有限公司，批号：120920）23.75～47.50 mg，1次/d；单硝酸异山梨醇酯缓释片（鲁南贝特制药有限公司，批号：07130823）40 mg，2次/d。治疗组加用左卡尼汀（可益能）（意大利Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.，批号：080239）2.0 g+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注（术前），以后1次/d，连续7 d。

1.3检测指标

分别于PCI术前及术后12 h、24 h、7 d采集两组患者静脉血，其中术前及术后24 h、7 d为空腹采集，送至检验科测定血清CK-MB、cTnI、CRP、BNP浓度；FFA仅测定空腹采血标本，采用WAKO公司生产的酶法试剂盒进行测定。术前及术后1周检查心脏超声，测定LVEF。

1.4统计学处理

采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组样本均数比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组CK-MB、cTnI、CRP、BNP、FFA的比较

两组患者术前的CK-MB、cTnI、CRP、BNP、FFA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者术后12 h的cTnI比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组术后12 h的CK-MB、CRP、BNP、FFA水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组术后24 h的CK-MB、cTnI、CRP、BNP、FFA水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组术后7 d的CK-MB、cTnI、CRP、BNP、FFA水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.2 两组PCI前后心功能指标的比较

两组患者术前的LVEF比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对照组、治疗组患者术后的LVEF指标均高于同组术前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组术后的LVEF指标高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

3討论

目前针对冠心病心肌缺血的治疗[2-5]，除了常规扩张冠状动脉、抗血小板、降脂稳定动脉粥样硬化斑块、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂改善血管重构、中药活血化瘀辅助治疗等以外，普遍开展了心血管冠脉内介入治疗——冠状动脉造影+支架植入术（PCI），以使缺血心肌得到有效的再灌注，对于挽救濒死心肌或缩小心肌梗死范围、保护心脏功能起到了很重要的作用，改善了患病人群的生活质量，有效提高了生存率。然而，近些年来，心脏在缺血和恢复血流灌注后发生的病理生理学改变——缺血再灌注损伤[6-9]引起了人们的普遍关注[10]。临床最典型的缺血再灌注损伤的例证就是行PCI术的患者，表现为术后心肌标志物CK-MB、cTnI升高[11]。cTnI是心肌纤维细肌丝上的肌钙蛋白等复合物的阻滞蛋白，在心肌细胞中含量丰富，当心肌细胞发生微小损伤时，容易释放到血液中，检测血浆cTnI对心肌的微小损伤也具有较高的敏感性和特异性。CK-MB主要存在于心肌细胞内，当发生心肌细胞坏死时CK-MB即明显升高，并且具有较高的敏感性。目前国内外针对心肌缺血再灌注损伤机制方面的研究主要围绕再灌注时氧自由基堆积[12]、细胞内和线粒体内钙超载[13]、中性粒细胞激活[14]、细胞凋亡[15]、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途径[16]、血管内皮细胞功能障碍、能量代谢障碍、一氧化氮及一氧化氮合酶等方面[17-18]。针对上述有关可能机制，本研究通过应用左卡尼汀干预PCI术前和术后处理，来验证其是否起到了保护再灌注心肌的作用，并试图阐明左卡尼汀对心肌缺血再灌注损伤保护的作用机制。

左卡尼汀又名左旋肉碱，是脂肪酸代谢的必需辅助因子。长链脂肪酸不能自由地通过线粒体膜，必须借助卡尼汀的转运才能进入线粒体进行β氧化，从而进入三羧酸循环，产生能量。其主要功能是促进脂类代谢。卡尼汀通过在线粒体外膜上的卡尼汀脂酰转移酶Ⅰ和内膜内侧的卡尼汀脂酰转移酶Ⅱ作用下，使脂酰辅酶A（coenzyme A，CoA）在线粒体酶的作用下进行β氧化，当左卡尼汀转运脂肪进入线粒体的同时，其又将β氧化的产物——乙酰基运出线粒体，减少乙酰基在线粒体中与游离脂酰CoA结合，從而提高线粒体中CoA的水平，有利于脂肪的进一步分解[19]。卡尼汀能调节乙酰CoA与CoA的比例，从而激活丙酮酸脱氢酶复合体的活性，促进葡萄糖的代谢。在缺氧、缺血时，脂酰-CoA堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积，游离卡尼汀因大量消耗而减低，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰-CoA致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致酸中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡。足够量的游离卡尼汀可以使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行，并能增加还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（the prototype nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）细胞色素C还原酶、细胞色素氧化酶的活性，加速ATP的产生[20-21]。由于缺血心肌常伴有卡尼汀含量的不足，因此对缺血心肌而言，补充左旋卡尼汀就显得尤为重要。本研究应用左卡尼汀干预PCI术前和术后处理发现，PCI术后CK-MB、cTnI较术前明显升高，提示PCI术可导致心肌再灌注损伤；与对照组比较，应用左卡尼汀的治疗组术后的CK-MB、cTnI、CRP、FFA水平均明显降低，提示左卡尼汀对冠心病PCI术患者心肌缺血再灌注损伤具有保护作用，减少了心肌坏死，并且有效改善了能量代谢障碍；而术后治疗组较对照组BNP明显降低、LVEF较对照组有更好的改善，提示外源性补充左卡尼汀可以改善心功能，减少心脏水钠潴留[22]，其机制考虑左卡尼汀使缺血心肌能量代谢转向脂肪酸代谢，脂肪酸β氧化作用增强，从而为缺血心肌提供了足够的能量，减轻心肌损伤，缩小心肌缺血面积，改善心肌重构，促进了心肌收缩功能的恢复。

冠心病心肌缺血的治疗发展到至今，血管再通是最重要的治疗手段之一。无论是PCI术使血管再通还是药物保守溶栓治疗使血管再通，都普遍存在缺血后再灌注损伤的世界难题，目前这方面的研究少而且不系统，专门应用到临床来改善缺血后再灌注损伤的特效药物基本没有。本研究所采用的左卡尼汀是广泛存在于机体组织内的一种氨基酸的衍生物，是哺乳动物能量代谢中需要的体内天然物质，无任何毒副作用，因此实用性强，患者的依从性好。选用无毒无副作用的物质进行研究并广泛应用于临床PCI手术，可行性极高，具有十分可观的应用前景。本研究虽然针对的是PCI术使血管再通再灌注损伤的问题，但对其他原因造成的缺血再灌注损伤的处理，如心肌梗死溶栓再通、脑梗死血管再通、外科血管疾患缺血后再灌注等同样具有借鉴意义，因此本研究为将来相似的课题研究开辟了新思路，为临床新的治疗方法提供了理论和实验依据。

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（收稿日期：2017-10-30 本文编辑：祁海文）