应用数据挖掘技术分析支气管哮喘随机对照临床试验的方药规律

王胜楠 陈远彬 陈瑞凤 杨建雅 许银姬

[摘要] 目的 基于中医传承辅助平台软件，分析中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库中现代临床中药方剂治疗支气管哮喘的用药规律。方法 检索相关数据库中运用中药处方治疗支气管哮喘的随机对照临床试验，检索年限从数据库建立至2017年5月，采用数据挖掘技术分析中医药治疗支气管哮喘的方药规律。结果 初步检索相关文献15 832篇，共纳入文献1244篇，处方510个，使用中药309味，以冷哮、热哮、肺肾两虚证较常见，使用频次较高的方剂是小青龙汤、射干麻黄汤、定喘汤，并演化得到新处方7首。结论 目前支气管哮喘随机对照临床试验的证治方药主要参照行业规划教材和经方，发作期以含“麻黄”的方剂为主，缓解期以玉屏风散为主；熵聚类所得新处方提示哮喘病机的复杂，为哮喘的治疗提供参考。

[关键词] 支气管哮喘；随机对照临床试验；中医传承辅助系统；数据挖掘

[中图分类号] R256.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）03（a）-0107-04

[Abstract] Objective To analyze the prescription and herb rules of traditional Chinese medicines （TCMs） in the treatment of bronchial asthma in CNKI， Wanfang and CBM databases based on the Traditional Chinese Medicine inheritance support platform system. Methods The randomized controlled clinical trials of Chinese medicine prescriptions in the treatment of bronchial asthma in related databases were search and screened from inception of the databases through May， 2017， and the medication rules of TCMs for bronchial asthma were analyzed by using data mining technology. Results A total of 15 832 literatures were retrieved， and 1244 articles for the treatment of asthma with Chinese Medicine were included. A total of 510 prescriptions were about treating asthma， involving 309 kinds of herbs. Heat-asthma， cold-asthma， dual vacuity of the lung and kidney were most common syndromes， the clinical frequently used prescriptions were Xiaoqinglong Tang， Shegan-Mahuang Decoction and Dingchuan Decoction， getting 7 new prescriptions. Conclusion Composition principles of prescriptions and syndromes differentiation for bronchial asthma in the randomized controlled clinical trials is basically consistent with Internal Medicine of Traditional Chinese Medicine， the used frequently of prescriptions containing ephedra is higher in acute attack stage， Yuping-feng Powder is most used in stable phase， the new prescriptions suggest complex pathogenesis of asthma， and provide reference for treatment with asthma.

[Key words] Bronchial asthma； Randomized controlled clinical trials； Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System； Data mining

支气管哮喘属中医“哮病”范畴，中医药治疗哮病历史悠久，但临床注重辨证论治、个体化治疗，中药处方灵活多变，不利于总结用药规律。本研究利用数据挖掘技术分析治疗支气管哮喘方药规律，以期为中医药治疗支气管哮喘提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源

检索中国知网、万方、中国生物医学文献数据库3个数据库，检索策略：哮喘，中医药，随机对照试验及其同义词，检索年限从数据库建立至2017年5月。

1.2 納入标准

①符合支气管哮喘的诊断标准；②随机对照临床试验；③文献中有明确的口服中药处方。

1.3 排除标准

①诊断为咳嗽变异型哮喘、心源性哮喘、药物源性哮喘、运动性哮喘等；②文献中未提及随机分组；③动物实验研究；④中医外治法或针灸治疗；⑤中药注射剂；⑥重复发表文章。

1.4 中药名称规范

对于方剂中所出现的炙麻黄、生晒参、炙枇杷叶、炙黄芪等药名，参考《中国药典》（2015年版）的名称，统一为麻黄、人参、枇杷叶、黄芪等，紫菀、白术、五味子等未标明炒或炙等炮制方法者一律按生者算；熟地黄等经过加工炮制后药物性能改变较大者，需明确炮制方法。

1.5 证型名称规范

根据《中医内科学》[1]归纳：冷哮、热哮、寒包热哮、风痰哮、虚哮、肺脾两虚、肺肾两虚、肺脾肾虚。

1.6 建立标准化数据库并挖掘分析

标准化处理后的证型、药物信息进行审核确保其准确性，再逐一录入中医传承辅助系统（V2.5），建立标准化数据库，提取录入的数据，对所有的证型、方剂、药物频次进行统计；利用软件中“用药模式”和“规则分析”得到药物的常用组合；用基于改进的互信息法、复杂系统熵聚类算法，聚类分析得出新处方[2]。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初步检索共15 832篇文献，除重2515篇，阅读题目和摘要，排除11 912篇，剩余1405篇，阅读全文后排除名老中医经验161篇，最后纳入1244篇。文献筛选过程见图1。

2.2 证型频次

对证型进行统计，排名前三的是冷哮，热哮，肺肾两虚。见表1。

2.3 方剂频次

共得到处方510首，使用频次排名前三的是小青龙汤，定喘汤，射干麻黄汤，以含“麻黄”的方剂使用频次较高。见表2。

2.3 用药频次

对录入数据库的治疗支气管哮喘的随机对照临床试验进行“频次统计”，可得到309种药物，使用频次较高的前五味：麻黄，甘草，半夏，杏仁，五味子。見表3。

2.4基于关联规则的组方规律分析

将“支持度”设为300，“置信度”设为0.75，得到常用药物组合，频次>360次的药物组合共8个，共5味药：麻黄、甘草、半夏、杏仁、紫苏子。见表4。

2.5 基于熵聚类的方剂组方规律分析

依据改进后的互信息法的分析结果为基础 ，设定相关系数为5，惩罚系数为2，通过无监督的熵层次聚类算法得出核心药物组合，进一步聚类，得到7首新处方。见表5。

3 讨论

随机对照试验是医学界公认的对干预措施有效性评价提供最有力支持证据的研究方法[3]，故检索支气管哮喘的随机对照临床试验，通过数据挖掘分析，以期发现中医药治疗支气管哮喘的方药规律。本研究提示冷哮、热哮为哮病急性期临床常见证型，小青龙汤、定喘汤、射干麻黄汤是常用处方，证治方药以行业规划教材和经方为基础，行业规划教材体现了理论和实践的结合，经方历经千年，经久不衰，对临床具有实用性、指导性。处方以含“麻黄”方剂居多，在20世纪初，因发现麻黄中的麻黄碱具有β2-受体激动剂作用而广泛用于临床治疗哮喘[4]，动物实验也提供了这些方剂治疗哮病的潜在机制，小青龙汤改善小鼠气道高反应性、发挥免疫调节功能[5-6]，Meta分析得出其可以改善肺功能、降低嗜酸性粒细胞水平[7]，射干麻黄汤可以抑制哮喘大鼠气道重塑[8]，定喘汤抑制嗜酸性粒细胞释放并降低IgE水平[9-10]。缓解期最常见证型是肺肾两虚、肺脾两虚，出现频次分别是87次、35次，而缓解期使用频次最高的处方是仅20次的玉屏风散。哮病的发生每因外邪侵袭、饮食不当、体虚劳倦等诱因而触发，哮病长期不愈，反复发作，病由肺脏影响及脾肾，肺脾两虚证及肺肾两虚证病位均涉及肺，玉屏风散补益肺卫、防止外邪侵袭。哮病缓解期以扶正治本为主，方剂使用频次较低，原因可能有以下两点：①哮病临床研究中急性期相对较为多见，可能与观察期短、见效快有关，而缓解期观察时间较长；②缓解期以肺脾肾多脏虚弱为主，补益方面，各医家均有自己独特见解，自拟方相对较多，方剂相对不集中。

本研究提示治疗哮病常用药对与使用频次较高的中药基本一致，以温性药为主，肺、脾胃经药物居多，哮喘的病理因素以痰为主，朱丹溪说：“哮喘专主于痰”[11]，符合“病痰饮者，当以温药和之”的治则，从归经看，治疗上除着眼于肺，还当顾护脾胃。“麻黄、杏仁”是经典药对，“麻黄、杏仁、甘草”是三拗汤药物，动物实验证实其可抑制哮喘气道炎症，调节Th1/Th2平衡[12]；“半夏、麻黄”配伍源于《金匮要略》中半夏麻黄丸，多用于寒痰停饮、痰多清稀之咳喘，《金匮要略心典》[13]：“半夏蠲饮气，麻黄发阳气，妙在作丸与服，缓以图之，则麻黄之辛甘，不能发越津气，而但升引阳气。即半夏之苦辛，亦不特蠲除饮气，而并和养中气”；动物实验证实紫苏种子脂肪油有明显的镇咳与平喘作用[14]，相关研究均证实了这些方药治疗哮喘的有效性。

本研究通过对510条方剂进行聚类分析，得出治疗哮病的新处方。从方剂功效和药物组成来分析，方1由小青龙汤化裁而来，加黄芩、桑白皮清热肃肺，多用于外寒里饮、兼有热象者；方2以虫类药为主，“哮病之因，痰饮伏留……外有时令之风寒束其肌表”[15]，“风邪善行而数变”，虫类药尤擅长入络祛风搜邪定喘，临床上运用颇为广泛；方3药物组成以乌梅丸加减，主要用于治疗激素依赖型哮喘、寒热错杂的哮喘，是基于阴虚风动、寒热错杂的病机[16-17]；方4药物归经以肺、肝经为主，肝肺失和出现木火刑金、金克木等，为我们提供调理肝肺的新方；方5功效补益肺肾兼活血化瘀，肺气宣降失常，气机不畅，则气滞血瘀，“肺为气之主，肾为气之根”，久病及肾，缓解期以正虚为主，因肾为先天之本，肾精充足则根本得固，故补肾尤为重要；方6是疏利气机的组合，《症因脉治·哮病》：“哮病之因……偶有七情之犯”[15]，为治疗因情志刺激引动而触发的哮喘提供参考；方7为止咳平喘、活血化瘀组合方，用于血瘀证为主的哮病，在《支气管哮喘症候诊断标准研究》中[18]，血瘀证为临床常见证型，值得重视。哮病的发生为痰伏于肺，每因风寒外邪侵袭、饮食不当、情志刺激等而触发，肺气宣降功能失常，气机不畅，气滞血瘀，反复发作，伤及脾肾，新方也证实了哮病的复杂病机。

未来支气管哮喘的随机对照临床试验的证治方药仍应参照行业规划教材，注重回归经典，治疗哮病的中药多性温，以含“麻黄”的方剂居多，因麻黄可引起心率增快、血压升高等副作用，高血压、冠心病的老年人在使用时应注意。基于哮病复杂的病机，应从外邪侵袭、情志因素、寒热错杂、血瘀、肺脾肾虚等各个方面论治，新方为临床提供了线索，但其临床价值需要追本溯源、进一步验证。

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