右美托咪定复合舒芬太尼用于老年胃癌患者腹腔镜根治术术后镇痛效果观察

董海平 张磊 王震虹

[摘要] 目的 探讨右美托咪定复合舒芬太尼用于老年胃癌患者腹腔镜根治术后的镇痛效果。 方法 选取2016年1～12月在上海交通大学医学院附属仁济医院南院拟行择期腹腔镜根治术的胃癌患者，经过纳入、排除标准删选后90例，按照随机盲法，分为三组，每组各30例。对照组（S组）：舒芬太尼（2 μg/kg）+胃复安（20 mg）；右美托咪啶低剂量组（D1组）：右美托咪定（1 μg/kg）+舒芬太尼（2 μg/kg）+胃复安（20 mg）；右美托咪定高剂量组（D2组）：右美托咪定（2 μg/kg）+舒芬太尼（2 μg/kg）+胃复安。观察三组患者术后1 h（T1）、2 h（T2）、6 h（T3）、12 h（T4）、24 h（T5）、48 h（T6）的疼痛程度[视觉模拟评分（VAS评分）]、镇静程度（Ramsay评分），并比较三组患者术后的不良反应。 结果 三组患者术后T1、T2、T3、T4、T5、T6时间点VAS评分逐渐降低（P < 0.05），且T2～T6各时间段D1、D2组VAS评分显著低于S组，差异有统计学意义（P < 0.05），T3～T6时间段，D2组的VAS评分明显低于D1组，差异有统计学意义（P < 0.05）；三组患者术后T1、T2、T3、T4、T5、T6时间点Ramsay评分逐渐增高，且T5、T6时间点的D1、D2组Ramsay评分均比S组高，差异有统计学意义（P < 0.05）。三组患者之间恶心、呕吐、窦性心动过缓、嗜睡等不良反應发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），且三组患者均无明显的呼吸抑制。 结论 右美托咪定与舒芬太尼存在协同作用，复合使用可明显降低患者的镇痛评分，同时不增加呼吸抑制、恶心呕吐等并发症的风险，可安全有效地用于老年胃癌患者腹腔镜根治术的术后镇痛。

[关键词] 右美托咪定；舒芬太尼；术后镇痛；静脉；镇静

[中图分类号] R614 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）03（a）-0098-05

[Abstract] Objective To explore the analgesic effect of Dexmedetomidine combined with Sufentanil on cancer postoperative analgesia of elderly patients with gastric cancer in laparoscopic radical resection. Methods Patients with gastric cancer selected period to receive laparoscopic radical resection surgery from January to December 2016 in Shanghai Jiaotong University School of Medicine Affiliated Renji Hospital South Hospital. After the inclusion and exclusion criteria， the total of 90 patients were selected and divided into three groups according to randomized blind method， with 30 cases in each group. Control group （group S）： Sufentanil （2 g/kg） + Metoclopramide （20 mg）； Dexmedetomidine group with low concentration （group D1）： Dexmedetomidine （1 μg/kg） + Sufentanil （2 g/kg） + Metoclopramide 20 mg； Dexmedetomidine group with high concentration （group D2）： Dexmedetomidine （2 g/kg） + Shufentanyl （2 g/kg） + Metoclopramide 20 mg. The degrees of pain （VAS scores） and sedation （Ramsay scores） were observed after operation of 1 （T1）， 2 （T2）， 6 （T3）， 12 （T4）， 24 h （T5） and 48 h （T6）， and adverse reaction rates among these three groups were compared. Results VAS scores of three groups gradually decreased significantly at postoperative T1， T2， T3， T4， T5 and T6. VAS scores of the D1， Group D2 were significantly lower than those in group S at postoperative T2 to T6， and differences were statistically significant （P < 0.05）. There were statistically significant differences that VAS scores of group D2 were apparently lower than those in group D1 at postoperative T3 to T6 （P < 0.05）. Ramsay scores of three groups increased gradually at postoperative T1， T2， T3， T4， T5 and T6 with a significant difference， and Ramsay scores of group D1 and D2 were significantly higher than those in group S at postoperative T5 and T6， with statistically significant differences （P < 0.05）. There were no statistically significant differences at the incidence of nausea， vomiting， sinus bradycardia， somnolence and other adverse reactions among three groups （P > 0.05）， and there were no obvious respiratory depression happened. Conclusion The synergistic effect of Dexmedetomidine and Sufentanil， can significantly reduce the patients′ pain scores， and doesnt increase the risk of respiratory depression， nausea and vomiting as well as other complications， which could be considered as a safe and effective method forpostoperative analgesia of elderly patients with gastric cancer in laparoscopic radical resection.

[Key words] Dexmedetomidine； Sufentanil； Postoperative analgesia； Intravenous； Sedation

近30年来，我国老年（≥60岁）胃癌患者的发病率与死亡率总体呈上升趋势，严重危害老年人的健康和生活质量[1]。根治性外科手术是临床治愈进展期胃癌患者的主要治疗方法，腹腔镜胃癌根治术（total laparoscopic radical gastrectomy，TLRG）以其微创优势已应用于胃癌患者根治性手术中[2]。由于高龄患者自身各器官功能衰退，因此腹腔镜胃癌根治术越来越多的应用于高龄胃癌患者。但高龄患者行腹腔镜胃癌根治术后仍有诸多问题需解决，其中，术后局部切口疼痛控制是目前临床医生面对的棘手问题。

舒芬太尼属于选择性μ受体激动剂的一种，具有起效快，药效持续时间短，镇痛作用强的特点，使其成为比较理想的静脉自控镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）药物。然而，与其他阿片類药物相似，其不良反应较多[3]。因此，术后镇痛的理想方法是多模式术后镇痛，多种药物联合使用，减少阿片类药物的用量。右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是高选择性α受体激动剂的一种，除能提供有效的镇痛效果外，还具有抗焦虑、减少谵妄和躁动等的功效，常用于术中及ICU患者的镇静及镇痛[4]。近年来，关于术中使用右美托咪定来减少术中阿片类药物用量的研究很多[5-6]，但是其作为腹腔镜胃癌根治术PCIA药物的研究很少。本研究通过探讨不同剂量右美托咪定复合舒芬太尼用于高龄胃癌患者腹腔镜胃癌根治术术后镇痛，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1～12月在上海交通大学医学院附属仁济医院南院拟行择期腹腔镜胃癌根治术高龄患者103例。入组标准：经病理或胃镜检查，确诊为胃癌患者；结合肺功能、心脏彩超、全腹部CT等检查符合腹腔镜胃癌根治术指征者；美国麻醉医师协会（ASA）分级1～2级；同意参与本课题研究并签署知情同意书者。排除标准：体重指数（BMI）>30 kg/m2；阿片类镇痛药滥用或长期服用非甾体类抗炎药；有镇静剂的长期使用史；精神疾病术前心率（HR）<50次/min，心脏传导和节律异常；神经和内分泌疾病或对α2受体激动剂过敏；既往腹部手术史、消化道溃疡史。经筛选最终纳入90例高龄患者为研究对象，年龄61～84岁，平均（72±8）岁。所有患者术前临床病理均分期在Ⅱb期以下，分期标准参考日本《胃癌处理规约》第14版的TNM分期。其中，分期为Ⅰa期9例，Ⅰb期15例，Ⅱa期27例，Ⅱb期39例。参与实验者随机抽取双盲实验分组卡，按照卡片上的说明，随机分为3组，每组30例。其中男51例，女39例。术前均告知患者使用静脉自控镇痛（PCIA）泵48 h以及采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）。所有患者均在知晓本研究的前提下签署知情同意书，本研究已获我院医学伦理委员会批准。

1.2 麻醉方法

开放外周静脉通道，三导联心电图（EKG）、血压（BP）、HR、氧饱和度均采用自动系统连续监测（飞利浦IntelliVue MP30飞利浦公司，北京，中国），麻醉诱导：咪达唑仑（0.05 mg/kg），芬太尼（4 μg/kg），丙泊酚（2 mg/kg），罗库溴铵（0.6 mg/kg）静脉注射，肌松完全起效后气管插管行机械通气[参数：呼吸频率：12～20次/min，潮气量：8～10 mL/kg，峰值流速：20～40 L/min，呼吸比：（1.5～2）︰1]。所有患者均为气管插管全身麻醉，手术采用五孔法。根据常规腹腔镜胃癌根治术手术方法，先处理血管和清扫区域淋巴结，根据肿瘤分期按照日本第14版《胃癌处理规约》进行胃周围淋巴结的清扫；按照肿瘤浸润的部位及范围，切除肿瘤；进行消化道重建。术中给予1%～2%七氟烷吸入及3～6 ng/mL瑞芬太尼、0.15 mg/kg顺阿曲库铵和3～5 μg/mL丙泊酚静脉维持麻醉。常规留置1条腹腔引流管，按照双盲实验抽取的分组卡，分组于术后给予注射相应的药物。S组：舒芬太尼（2 μg/kg）+胃复安（20 mg）；D1组：右美托咪啶（1 μg/kg）+舒芬太尼（2 μg/kg）+胃复安（20 mg）；D2组：右美托咪啶（2 μg/kg）+舒芬太尼（2 μg/kg）+胃复安（20 mg），每组对应抽取相应剂量的药物，用0.9%的生理盐水稀释至100 mL。

1.3 术后监护

拔管后连接PCIA泵，参数设定：背景输注流速2 mL/h，单次追加药量2 mL，锁定时间10 min，镇痛持续48 h，药物配制总量100 mL。术后所有患者转移到麻醉恢复室（postanesthesia care unit，PACU），提醒患者PCIA泵的使用方法，疼痛加重时VAS评分>4分时可按下Bolus按钮。鼓励患者疼痛剧烈时告知镇痛小组成员，VAS评分>7分时给予静脉注射曲马多100 mg，监测患者的不良反应。低血压或心动过缓分别用麻黄素或阿托品治疗，呼吸抑制给予吸氧，必要时可用纳洛酮拮抗或正压通气。

1.4 观察指标

记录三组患者手术时间、术中失血量、术中补液量以及尿量。采用VAS[7]对三组术后1 h（T1）、2 h（T2）、6 h（T3）、12 h（T4）、24 h（T5）及48 h（T6）疼痛程度进行评估，0分，无痛；10分，无法忍受的极度疼痛。分值越高，表示疼痛程度越严重。采用Ramsay镇静评分法对对三组术后T1、T2、T3、T4、T5、T6镇静程度进行评估，其中1分表示烦躁不安；2分表示清醒可安静合作；3分表示嗜睡，能听从指令；4分表示浅睡眠状态，可唤醒；5分表示呼唤反应迟钝；6分表示深睡状态，对呼唤无反应。观察记录三组患者术后是否出现恶心、呕吐、心动过缓、嗜睡、呼吸抑制等不良反应。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，不同时间点的计数资料采用重复测量资料的方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般资料及术中各项指标比较

三组患者年龄、性别、BMI、ASA分级、手术时间等一般资料及术中失血量、术中补液量、尿量等术中各项指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 三组患者术后各时段VAS镇痛评分及Ramsay镇静评分的比较

三组患者术后T1、T2、T3、T4、T5、T6时间点VAS评分趋势逐渐降低，T2～T6各时间段D1、D2组VAS评分显著低于S组，差异有统计学意义（P < 0.05），T3～T6时间段，D2组的VAS评分明显低于D1组，差异有统计学意义（P < 0.05）。三组患者术后T1、T2、T3、T4、T5、T6时间点Ramsay评分逐渐增高，且T5、T6时间点的D1、D2组Ramsay镇静评分均比S组高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见图1、2。

2.3 三组患者术后的不良反应之间的比较

三组患者恶心、呕吐、窦性心动过缓、嗜睡等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；三组均无明显的呼吸抑制，无患者予以物理刺激、纳洛酮拮抗及正压通气等干预措施。术后所有患者无需辅助镇痛措施，同时，无患者因并发症终止PCIA的使用。见表2。

3 讨论

高龄胃癌患者，身体功能减退，各器官系统调节能力下降，对腹腔镜胃癌根治术术后疼痛耐受性较差，又因腹腔镜手术的手术孔道较小，容易忽略其对老龄患者带来的疼痛伤害。术后急性的疼痛刺激引发患者一系列应激反应（痛敏感、疼痛感觉异化）及神经生理反应，严重影响手术患者机体内环境的相对稳定，增加术后并发症，直接影响患者术后恢复以及术后复发率等，因此选用有效的镇痛药物配合应用于腹腔镜胃癌根治术患者的疼痛管理，对胃癌患者术后恢复至关重要。尽管阿片类药物在急性疼痛管理中仍占据核心地位，但其近期和远期的不良反应，使其单独使用受到了质疑。α受体激动剂联合阿片类药物的联合应用可通过多机制的多靶点镇痛[8]。舒芬太尼亲脂性强，通过血脑屏障，起效快，镇痛效果强，时间较长，无组胺释放，对血液动力学影响小，安全性高等优点，在临床上应用广泛，静脉使用其镇痛效价为芬太尼的5～10倍[9-10]。但舒芬太尼剂量增加后易出现恶心呕吐、尿潴留、呼吸抑制等不良反应，最严重的不良反应当属呼吸抑制。并且随着舒芬太尼剂量的增加，呼吸抑制的程度也随之增加。为了有效的避免患者出现呼吸抑制应适当的控制药物浓度，但是较低浓度的舒芬太尼又不能达到比较好的镇痛效果，因此为有效解决这个问题应当采用联合用药的方法。

右美托咪定作为高选择性的α受体激动剂，广泛应用于术中及术后的镇静镇痛和抗焦虑[11]，与其他镇静催眠药的作用机制不同，可产生自然非動眼睡眠，在一定剂量范围内，机体的唤醒系统功能仍然存在，对呼吸的影响与深度睡眠对呼吸的影响相似[12-14]。且其具有较宽的用药安全窗，最大剂量是只产生深度的镇静催眠功效，并未出现严重的不良反应[15]。Le等[6]的Mata分析指出，术中使用右美托咪定可明显减少成人患者围术期阿片类药物的使用量，减轻术后疼痛及恶心呕吐的发生。一项随机双盲研究的结果显示，手术结束前30 min或手术结束即刻开始无负荷剂量使用右美托咪定至术后48 h，剂量范围为0.2～0.7 μg/（kg·h）[16]。在术后患者自控镇痛方面，右美托咪定可减少28%的芬太尼用量，且不降低镇痛效果[17]。也有研究报道，右美托咪定对恶心呕吐有抑制作用，能够很好地应用于治疗恶心呕吐，并可减少术后止吐药的应用[18]。此外，还有研究表明，右美托咪定可用于治疗椎管内麻醉后寒战[19]，显著减少术后寒战的发生率。本研究的结果表明，在胃癌根治术术后镇痛方面，右美托咪啶与舒芬太尼同样存在协同作用，能加强舒芬太尼的镇痛作用，还能提供适度镇静作用，是联合用药的极佳选择。在本研究中，采用的右美托咪定的剂量为0.02～0.04 μg/（kg·h），且泵注的时间为48 h，明显低于右美托咪定镇静推荐剂量，作用安全有效。在不同剂量的右美组之间比较，高剂量组的镇痛效果明显优于低剂量组，且副作用没有明显增加。

另外，右美组的镇静评分与对照组相比明显升高。本研究认为，适当的镇静，有利于减少术后恶心呕吐的发生，以及伤口的愈合。对于腹部手术的患者，以阿片类药物为基础的镇痛方案是可行的，但应减少阿片类药物的剂量，提供额外的生理效应。右美托咪定联合舒芬太尼使用的最佳剂量是临床镇静镇痛满意度最大化的关键点。最近一项研究表明，在体内，低负荷剂量右美托咪定（<10 μg/kg）能阻止伤害性刺激通过抑制性突触在脊髓背角内传输同时不改变兴奋性突触传递或直接唤起突触后膜电流[20]。相反，高剂量右美托咪定（>10 μg/kg）通过直接的突触后动作引起的外向电流。因此，实验数据表明右美托咪定在低浓度下与阿片类药物有协同镇痛作用，这与本研究观察结果是一致的。在危重患者使用时，右美托咪定浓度-时间曲线下面积和累积剂量之间存在很强的线性关系。本研究仍存在一定的局限性，虽证实了右美托咪定及舒芬太尼复合可明显降低VAS评分，但其两者复合的最佳剂量尚未研究清晰。

综上所述，右美托咪定与舒芬太尼存在协同作用，复合使用可明显降低患者的镇痛评分，增加了患者的满意度，同时不增加呼吸抑制、恶心呕吐等并发症的风险，体现了联合用药的优点，可安全有效地用于腹腔镜胃癌根治术的术后镇痛。

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