事件相关电位P300在神经疾病伴抑郁中的相关研究

王小玉，张干，苗青

(蚌埠医学院附属蚌埠市第三人民医院/蚌埠市第三人民医院 神经内科，安徽 蚌埠 233000)

抑郁症的临床特征以情绪低落、兴趣丧失、消极悲观为主，认知功能障碍是其主要表现之一[1]。抑郁症在综合医院神经科、心血管科、内分泌科等非常常见，患病率高，大量患者以躯体疾病的不适症状如疼痛、失眠、消极认知、药物依赖等为主诉而就诊于综合医院非精神科[2]。由于缺乏客观的生物指标和诊断标准，而且非精神科医生对抑郁症的低识别率，使其在临床上经常被忽视,以至于不被诊断和治疗。抑郁症不仅影响患者躯体疾病的预后及康复，增加其患病率、致残率和死亡率，而且影响生活质量，给本人及其家属带来很多负担和痛苦，最终可能导致自杀。因此早期筛查及诊治抑郁症就显得尤为重要。事件相关电位P300能够快速敏捷地反映出大脑刺激认知的综合加工过程，与人类认知功能和神经心理活动紧密相关。P300可以作为抑郁症的预测预后、诊断筛选及疗效评估的生物指标，具有操作简便、客观性强、无创性等优点。

1 P300概述

1.1 ERP的定义

事件相关电位(event- related potential,ERP)主要评价感觉、运动和认知过程中大脑的神经电生理变化，包括能代表某种潜在过程的大量特征峰，反映了信息处理的各个方面，对个体内部应对事件或刺激反应时的变化尤其敏感。ERP波是由各种成分如N100、N200、P300、N400、P600组成，广泛应用于基础神经科学和临床医学，其中研究最普遍、临床应用最多的是P300。P300能够记录病人的选择性注意、工作记忆、决策等认知和心理加工过程，从而揭示临床疾病状态的严重程度及其可能的演变过程[3]。P300波形又可分为P3a波和P3b波，P3a是早期出现的分布于头皮额前及中央部位，由非靶刺激即新奇刺激诱发产生的潜伏期在250～400 ms的正相电位，它比P3b早60～80 ms，反映了较早阶段的注意及记忆信息加工过程[4- 5]。

1.2 P300形成机制

P300是ERP的内源性晚成分，是由听觉刺激Oddball模式和枕叶皮层的视觉刺激诱发在正常成年人产生的一个平均潜伏期在300 ms左右的正性电位。一般在头皮的中央和顶叶部位有一个最大的波幅，较少受外界物理刺激及人为因素的影响，可在头颅表面记录到，并广泛用于评估大脑认知过程的一种无创性方法。在听觉刺激Oddball模式下，参与者主要辨别由耳机产生的两种不同类型的声音，即连续的1 kHz靶刺激和间歇的非靶刺激2 kHz(约以1∶4的概率随机出现)，强度90～120 dB。由参与者根据靶刺激做出按键反应后，通过叠加和平均技术即可在头皮记录到P300波，一般在头顶CZ点记录到最大的波幅。

1.3 P300的特征

P300的潜伏期反映了大脑对外部目标刺激作出反应时神经的传导速度，即反应时间，被认为是反映认知功能效率的指标[6]；而波幅反映了大脑感受刺激信息时神经投入资源的多少。有学者指出，P300的潜伏期在临床应用中相对于P300波幅更优更可靠[7]。抑郁症患者轻微的认知功能损害一般客观地表现在P300波幅的下降、潜伏期延长，但也有一些研究结果与此不同。事实上，很多研究表明P300的相关特征可以作为病理生理机制的生物标记。人们普遍认为，P300波的特征可以标记状态、性状、易感性，例如影响抑郁症状的缓解康复，酒精依赖父母所生子女患病前的状态及精神分裂症发病中及发病后的症状等。这些标记如果存在，可以用来帮助诊断、预测预后，或为精神疾病选择最合适的治疗方案[8]。

研究证明，P300亚成分P3a波可以反映前额纹状体不自觉注意、原始反应和记忆信息加工过程，只要刺激信息足够突出，不需要患者主动注意的参与[9]。一些研究还将P3a波幅视为抑郁症复发的指标，并与抑郁症的严重程度似乎呈负相关[10]。目前，国内外对P300的研究趋势有所不同，国内研究者主要探讨P300与临床相关疾病发展过程及其演变的相关性，并将P300作为一种客观无创的筛查指标及评估疾病疗效、预后的手段。而国外学者则侧重P300的理论与基础研究，通过运用P300来研究脑认知功能与神经传导、社会心理因素之间的关系[11]。

2 P300的应用

P300在评估认知信息加工方面相比行为技术评测有更大的敏感性。Poyraz等[12]在健康人群中通过双变量分析及多元线性回归分析发现,P300潜伏期与抑郁气质得分有显著的正相关性，表明P300与情感性格特征有一定的关系；抑郁心境可能表现为降低生理唤醒和较慢的信息处理，抑郁气质更可能有低水平的觉醒，低效的资源分配策略，P300潜伏期代表检测和评估目标刺激所需的时间，生理唤醒水平增加呈现高的P300波幅、短的P300潜伏期。当前阶段,P300经过漫长的发展历程而日益被国内外学者所关注，对其研究也不断深入。P300以客观、非侵入性等特点使其作为选择性注意和信息加工的指标在正常人、基础研究及临床疾病如神经退行性疾病和神经精神病(老年痴呆症、轻度认知功能损害、抑郁症)、亨廷顿病、帕金森病(PD)、多发性硬化等得到越来越广泛的应用[5]。

还有一些研究发现：通过汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估抑郁症的严重程度，P300潜伏期与抑郁症的严重性呈显著正相关，在重度抑郁患者中潜伏期的延长尤其明显，因此P300的潜伏期可能作为评估重度抑郁症严重程度的指标[13]。P300的波幅与抑郁症的严重程度呈负相关[14- 15]。现重点介绍P300在神经科卒中后抑郁及PD伴抑郁中的相关应用。

2.1 卒中后抑郁

脑卒中(stroke)是一种严重危害中老年人健康的常见疾病, 是当今世界的第3位死亡原因。其中卒中后抑郁(post- stroke depression,PSD)是与脑卒中相关的常见神经精神并发症。调查人员发现，卒中后5年内抑郁的患病率从39%到52%之间[16]。PSD除有一般的抑郁症状、神经症状、日常生活及社会功能损害外，其认知功能障碍比较明显，特别是短期记忆力减退、执行决策力下降以及注意力障碍。

P300评价认知功能比较稳定，国内外相关研究主要是针对P300评估抑郁症,尤其是国外对P300与PSD的研究相对较少。徐军辉等[17]对PSD患者P300变化的Meta分析表明，对于有器质性病变的PSD患者而言同样有着与抑郁症相同的P300特征变化，P300可能与抑郁状态存在着密切联系。李桂芬等[18]对53例PSD患者及64例NPSD患者进行HAMD和简易精神状态量表(MMSE)评分发现，P300潜伏期与MMSE分值呈负相关。说明P300与其他认知量表有着同样的作用，能反映抑郁状态患者认知功能的损害，且其更简便、安全、无创。赵红东等[19]作同样的研究发现，P300在评估PSD患者认知功能方面与MMSE及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)的评定结果相一致，这与李桂芬等[18]的研究结果是吻合的。因此国内学者们认为，P300可用于初步筛查PSD并评估抑郁状态的严重程度。国外研究似乎也证实了这一点：Korpelainen等[20]的研究是国外第一个主要针对PSD对P300电位变化的影响，并发现了P300潜伏期的延长与卒中后患者抑郁症状的出现及其严重程度密切相关。Dejanovic等[21]对60例缺血性脑卒中患者进行4周、3个月、12个月的随访发现，P300潜伏期表现出显著的逐步减低且与HAMD评分密切相关，而在同一时期内的P300波幅没有明显的改变，揭示了P300潜伏期与PSD的严重程度相关，并可以作为PSD认知功能恢复的指标。

在PSD疗效评定方面，顾永盛等[22]发现通过P300评估PSD患者临床治疗效果，针刺联合氟西汀治疗较单用氟西汀有更好的疗效，能更有效地改善患者的认知和抑郁情绪。王勇军等[23]对20例PSD患者行经皮低频穴位电刺激和康复宣教，对照组20例PSD患者只进行康复宣教，治疗前后均行P300监测评估认知功能，结果发现两种治疗方法结合效果更好，采用P300进行疗效评定更客观简便。而对于药物治疗PSD，文拉法辛相对传统的抗抑郁药阿米替林能显著改善患者的抑郁状态，且起效迅速、不良反应轻，P300潜伏期延长及波幅降低有助于评估文法拉辛治疗PSD的疗效并探讨治疗机理[24]。但这些结果似乎与Yanai等[25]的部分发现是矛盾的，他对7例无症状性脑梗死(SCI)伴发抑郁患者和9例SCI阴性抑郁患者在治疗前后进行P300检测，发现SCI阳性组P300波幅在治疗前后没有明显变化,而SCI阴性组P300波幅在治疗后显著增加。说明PSD患者虽然临床状态改变，但相应的电生理异常没有改变，脑卒中可能成为PSD患者经过系统治疗后妨碍P300波幅增加的不确定因素。当然，这可能与他选择的样本量小以及没有排除年龄的干扰因素有关。

2.2 PD后抑郁

PD是一种常发生于中老年的难治性疾病,它的诊断是基于临床标准，因为仍然没有具体的指标确定它。PD的临床表现除了运动症状外还伴有非运动症状，常见的如认知、情感障碍包括痴呆和抑郁症存在于PD病程的任何阶段。资料显示PD后抑郁的发生率为 40%～80%[26]，多由社会及心理原因所致。

P300作为评估认知功能的手段，在PD伴抑郁患者中的应用首先得到国内研究者们的关注。于苏文等[27]对65例PD患者经高频rTMS治疗，分别在治疗前、治疗后及治疗后 1 个月进行P300检测发现，治疗后P300各项指标均较治疗前有改善，治疗后1个月效果依然明显，表明高频rTMS可改PD的非运动症状、缓解抑郁状态。同样的研究方法用于药物治疗PD，高迎旭[28]发现P300检测结果可用于PD伴抑郁患者的疗效判定，即氟西汀联合奥氮平治疗PD伴抑郁后P300潜伏期及波幅显著优于对照组，差异有统计学意义，表明氟西汀联合奥氮平治疗PD抑郁症状临床效果显著。在PD伴抑郁诊断方面的研究早在2006年就有相关报道，国内学者张留莎等[29]采用P300结合智商测定研究PD伴抑郁患者发现，P300的潜伏期和波幅改变与各项智商分值呈负相关，反映了P300在评测PD伴抑郁患者智能方面的部分价值。研究发现，PD抑郁患者的认知功能如注意力、记忆力的损害比非抑郁患者的发生率高。冯艳等[30]联合P300及韦氏智能量表评估，结果比较提示PD抑郁组P300各指标与各组韦氏智能量表评分显著相关，相比PD非抑郁组量表评分降低更为明显，表明患者的抑郁情绪会加重认知功能损害。

2.3 其他疾病

叶建新应用听觉P300测定多发性硬化伴抑郁状态经治疗后患者神经功能康复状况，对患者分别用帕罗西汀、氟西汀治疗，治疗前、治疗后8周进行P300测定，治疗后HAMD评分下降、P300的各指标均有改变[31]。癫痫伴抑郁的存在是大家所共知的，国外第一个针对P300评估癫痫伴抑郁发现，P300的波幅和潜伏期与癫痫患者的抑郁情绪并无相关性[32]。杨杰华等[33]研究发现脑小血管病伴抑郁患者经高压氧联合rTMS治疗后P300的波幅呈现不同程度的升高，P300潜伏期不同程度的缩短，其认知功能经治疗后明显好转。之前一些研究中已有学者将P300用于脑外伤患者中，脑外伤患者相对于正常人P300潜伏期延长，这可能与脑外伤后的信息加工过程受损有关。抑郁是外伤后脑损伤常见的重要结局，脑外伤后抑郁患者表现出降低的P300波幅，抑郁可能使脑外伤患者难以区分和识别异常刺激因素[34]

3 总结及展望

经过50多年的深入研究P300已经取得了重大的进步，但它仍是复杂的。人们发现，P300与PSD及PD伴抑郁等密切相关，反映了多种认知过程的高级阶段。P300越来越受到临床及国内外学者的重视，在以后的临床和科研中，P300将更多地应用于评估老年人或某种病理状态认知功能的相关领域，如评估疾病严重程度、根据P300结果调整治疗方案、判断抗抑郁药疗效、判定抑郁疾病复发[35]等方面。随着神经疾病伴抑郁的患病率不断增加，P300在神经科临床上将有着更广泛的研究和应用空间。

但是因为P300在几种精神疾病中都有着共同特点，使其作为诊断指标用于临床的价值似乎降低了不少。国内外相关研究主要是针对P300评估诊断神经科躯体疾病伴抑郁,对于P300评估其严重程度相对较少。P300潜伏期的长短可以反映抑郁症状的严重程度，这表明P300是评估抑郁症状严重程度的一个非常有用的方法，也有人提出P300潜伏期在抑郁中是正常的，各种研究的结果不确定,P300评估抑郁症的严重程度尚需进一步探索研究。目前，P300评估神经科躯体疾病伴抑郁及其严重程度在临床领域的应用比较薄弱，其价值仍未被肯定。因此，大量的研究和分析工作有待我们开展。

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