硫酸氢氯吡格雷胶囊处方辅料的筛选研究

齐广辉 田莉瑛 周坤 张志勋

采用吸湿增重试验和主药与辅料的相容稳定性试验进行硫酸氢氯吡格雷胶囊处方辅料的筛选。

硫酸氢氯吡格雷作为一种广泛应用的高效抗血小板药物，市售未见胶囊剂。本文从国产辅料的吸湿性能和主药与辅料的相容稳定性两个方面进行研究，对该药胶囊剂的辅料范围进行了初步筛选。

1材料

1.1仪器

高效液相色谱仪；精密电子天平；台式电热叵温鼓风干燥箱；平衡式叵温叵湿试验箱。

1.2药品与试剂

1硫酸氢氯吡格雷主药（自制）；2微晶纤维素；3甘露醇；4乳糖；5预交化淀粉；6低取代羟丙基纤维素；7羧甲基淀粉钠；8羟丙甲纤维素；9聚乙烯吡咯烷酮K30；10聚乙二醇6000；11硬脂酸镁；12微粉硅胶；13滑石粉。辅料均为国产，其余未列出的试剂均为色谱纯或分析纯。

2方法与结果

1.1填充剂的吸湿性试验

备选上述药品中2、3、4、5作为填充剂。将1、2、3、4、5各取适量于40℃干燥箱内恒重48小时；按表1中各方案分别精确称重后置于25℃和相对湿度75%恒温恒湿试验箱中10天后，检测供试品的吸湿增重。

结果：甘露醇基本不吸湿且化学稳定性好；微晶纤维素有一定吸湿性，但具有崩解性能和易流动性，乳糖的吸湿性不强且具有流动性，均可少许添加；预胶化淀粉有较强的吸湿性，放弃。

2.2主药与辅料的相容稳定'tim究

根据2015版《中国药典》化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则，进行主药与辅料的相容稳定性研究。

主、辅料恒重后以每份样品的主药基准重量50mg，按表2的配比以3mm厚度摊于称量瓶底部，各瓶内粉末均为白色或类白色；以上称量瓶分别置于4500Lux的光照环境、相对湿度RH90%的高湿环境和60℃的高温环境下10天；而后观察各称量瓶内粉末，主药与羧甲基淀粉钠的混合物变为显棕的深色，其他粉末未发生明显变化。

将各混合物粉末分别用适量（5mL）甲醇将其溶解于100mL容量瓶中定容摇匀；将上述溶液分别用微孔滤膜过滤，续滤液作为供试品溶液；取O时刻的主药（药品编号14）50mg，用5mL甲醇定容于100mL容量瓶中，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20 цL，注入液相色譜仪，测定其杂质含量，结果统计见图1。

可见，大多主、辅料的混合物对高湿度环境较敏感，造成杂质含量增加，90%的相对湿度已经超过辅料本身的临界相对湿度CHR，如聚乙烯吡咯烷酮在相对湿度90%时的平衡含水量已超过45%，光照和温度对大多数混合物中杂质的影响并不太大。

再取表2中样品，在相对湿度75%和温度40℃的叵温恒湿试验箱中放置10天，重复上述试验，结果如图2。

结果：主药硫酸氢氯吡格雷对高湿度环境最敏感，其次是光照和高温，但其在较低湿度（RH<75%）和温度（<40℃）下杂质增加不明显，说明硫酸氢氯吡格雷的加工和存放环境应该适当控制环境湿度和温度，并且避光；微晶纤维素的用量主药的杂质增加有影响，可取低比例作为填充剂添加，而乳糖和甘露醇对主药的杂质影响甚微，可以适当比例用作填充剂，考虑甘露醇和乳糖的价格成本，可适当增加乳糖的填充比例；羧甲基淀粉钠在试验环境下对主药杂质的影响明显，高温环境对其影响最大，暂不考虑用其做崩解剂，崩解剂可选低取代羟丙基纤维素.小比例剂量的羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K30对主药的杂质影响很小，但因考虑两者的吸湿性，可考虑根据实际制粒情况少量选用；小比例剂量的聚乙二醇6000[3]、微粉硅胶和滑石粉均对主药杂质的影响甚微，可考虑使用；但硬脂酸镁对主药杂质的增加影响比较大，甚至在较低湿度（RH75%）和温度（40℃）下杂质增加也较明显，放弃对硬脂酸镁的进一步考察。

3结论

根据以上研究情况，决定选择乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或两种及以上的混合物为填充剂，低取代羟丙基纤维素为颗粒崩解剂，羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮K30为制粒粘合剂，聚乙二醇6000、微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种及以上的混合物为润滑剂或助流剂。

各辅料的处方比例和用量将在后续工作中根据文献资料的经验和试验进行设计与筛选。