卡培他滨联合奥沙利铂治疗胃癌疗效及对相关基因靶点的作用研究

姜洪胜，孙建华，吴泉峰，黄国全

（湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院胃肠外科，湖北 恩施 445300）

胃癌是严重威胁人类健康与生命的一种恶性消化道肿瘤，世界范围内发病率和死亡率均逐年上升[1]。胃癌的病因及发病机制尚不明确，早期胃癌的临床症状并不明显，手术后复发率较高，且易失去最佳手术时机。近年来，临床多采取毒副作用小、有效率更高的药物联合化学治疗（简称化疗）胃癌[2]。卡培他滨和奥沙利铂作为主要的抗肿瘤药物，可诱导肿瘤细胞的凋亡和分化，参与多种途径调节肿瘤的发生和发展过程[3]。本研究中采用聚合酶链反应(PCR)法检测卡培他滨和奥沙利铂联合治疗胃癌时 C-MET，VEGFR2，AXL，RET基因的突变情况及靶向治疗作用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院胃肠外科2015年5月至2017年5月收治的60例胃癌患者的组织学标本，均经组织病理学检查确诊为胃癌。其中男14例，女16例；平均发病年龄（45.37 ± 4.19）岁；平均病程（2.35 ± 0.43）年；乳头状腺癌12例，管状腺癌7例，黏液腺癌3例，鳞腺癌6例，低分化腺癌2例。研究经本院医学伦理委员会批准。患者均自愿接受临床检查，并签署知情同意书。治疗前均未进行其他化疗，患者的血检无化疗禁忌证。

1.2 治疗方案

采用卡培他滨联合奥沙利铂连续治疗2个疗程：奥沙利铂（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国药准字J20050065，规格为每瓶50 mg）第1和8天按体表面积，1 次 135 mg/（m2·d），连续给药 4 次为 1 个疗程；卡培他滨（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20133365，规格为每片 0.5 g）第 1 至 14 天 1000mg/m2，口服，2次/日，21 d为1个疗程。

1.3 观察指标及疗效判定标准

靶点基因检测：于患者入院当日和治疗结束后次日，抽取患者空腹静脉血4mL，血清管低温离心3000r/10min，分离血清待测。提取血清内DNA，并采用无分光光度法测定血清DNA的浓度和纯度（德国Qagen血液DNA提取试剂盒）。采用扩增受阻突变系统（amplification refractory mutation system）进行 PCR扩增，检测患者血清中C-MET，VEGFR2，AXL ，RET基因在卡培他滨联合奥沙利铂化疗后的变化。C-MET，VEGFR2，AXL，RET应用检测试剂盒（美国Santa生物科技有限公司）进行检测，参照试剂盒说明书操作。

依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）评定肺癌患者化疗的临床疗效。完全缓解（complete remission，CR）：化疗后肿瘤完全消失，持续超过1个月；部分缓解（partial remission，PR）：化疗后肿瘤及其他病变无扩展，肿瘤的最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，持续超过 1 个月；稳定（stable disease，SD）：化疗后肿瘤病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1 个月；进展（progressive disease，PD）：化疗后肿瘤病变两径乘积增大超过25%。以CR和PR计为有效，SD和PD计为无效。

1.4 统计学处理

应用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计量资料满足方差齐性和正态分布，行 t检验；计数资料行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗后，患者 CR 0例，PR 17例，PD 4例，SD 9例，总有效率为56.67%。患者出现不良反应，包括白细胞减少 8例，血小板减少 7例，手足综合征5例，恶心呕吐10例，腹泻 9例，外周神经炎5例和肝功能异常6例。不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级，未影响继续化疗。治疗后，患者靶点基因突变情况与疗效见表1。

表1 患者治疗后C-MET，VEGFR2，AXL，RET靶点基因的突变与疗效

3 讨论

卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类化合物，口服后可被胃肠道黏膜迅速吸收及活化，直接以较高活性作用于肿瘤组织细胞内。卡培他滨的主要选择性靶向治疗的关键即为经胸腺嘧啶磷酸化酶催化5-脱氧氟尿苷(5-DFUR)转变为5-氟尿嘧啶（5-FU）。卡培他滨是通过三重酶的活化反应完成选择性的靶向治疗，且对化疗不敏感的缺氧区域活性更高，毒副作用小[4]。奥沙利铂属第3代铂类化合物，临床广泛应用于肠道恶性肿瘤的化疗，是用于阻断肿瘤细胞周期的非特异性药物，其主要抗癌谱和作用机制与第1代顺铂类似，主要是通过形成DNA链的交联来阻断肿瘤细胞内DNA的合成，从而产生肿瘤细胞毒性和抗肿瘤活性。奥沙利铂可明显抑制多种肿瘤细胞，能表现较强的抗肿瘤细胞活性，毒副反应较轻，是胃肠癌联合化疗的基本药物[5]。

C-MET是一个新的不同于已知癌基因RAS家族的转化基因，是编码MET受体的基因配体。研究表明，许多肿瘤患者在其肿瘤的发生和转移过程中出现C-MET过度表达和基因扩增[6]。MET与HGF/SF的结合可激活下游信号级联反应，进入细胞核影响基因表达和细胞周期进程。血管内皮生长因子VEGF（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管内皮细胞增殖，具有促进血管新生再生、维持血管内皮完整性、促进肿瘤细胞迁移和侵袭等功能[7]。Axl（anexelekto）基因的异常表达可参与诱导多种肿瘤的发生、发展过程，包括抑制肿瘤细胞的增殖和抗凋亡、调节肿瘤黏附、迁移与识别等过程，是受体酪氨酸激酶亚家族成员之一，同时Axl还可调节内皮细胞增殖、迁徙及存活，参与肿瘤性血管生成[8-9]。RET基因位于10号染色体的长臂上，编码1个受体酪氨酸激酶。在正常的神经元、交感神经和副交感神经节和泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞中都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含 RAS，MAPK，ERK，PI3K，AKT 等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关[10]。

本研究结果表明，给予胃癌患者卡培他滨和奥沙利铂联合化疗虽有疗效，但会出现白细胞减少、血小板减少、手足综合征、恶心呕吐、外周神经炎及肝功能异常等不良反应，多为患者血液学毒性、周围神经感觉障碍和消化道不良反应等，不良反应均为临床Ⅰ～Ⅱ级，给予其对症处理后临床症状好转，未影响卡培他滨联合奥沙利铂的继续化疗，具有临床症状和体征可逆性，是限制剂量提高的主要因素，但停药后可恢复。同时，卡培他滨联合奥沙利铂可有效针对患者体内特异性靶点C-MET，VEGFR2，AXL，RET进行靶向治疗。

综上所述，卡培他滨联合奥沙利铂针对胃癌具有一定的临床治疗意义，且可有效针对患者体内靶点进行诱导和治疗，为临床治疗胃癌的靶向研究提供了线索。

参考文献：

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