血浆D-二聚体评估TACE治疗原发性肝癌的疗效

陈 英

(葫芦岛市中心医院介入血管外科，辽宁 葫芦岛 125001)

原发性肝癌(primary hepatic carcinoma， PHC)是居世界第5位的恶性肿瘤，其发病隐匿，大部分患者确诊时已为中晚期，失去根治性手术切除的最佳时机。TACE具有微创、恢复快等优点，可将栓塞剂及化疗药物直接注入肿瘤瘤体及供血动脉，达到使肿瘤缺血坏死及化学治疗的目的，延缓病变进展，延长患者生存期。TACE治疗PHC的近期疗效已得到临床广泛认可，并成为无法接受手术切除患者的标准姑息治疗方法[1]。但临床工作中，笔者发现PHC患者的血浆D-二聚体水平常升高，尤其是病情较重患者。本研究旨在探讨血浆D-二聚体水平在评估TACE治疗PHC疗效中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年1月—2017年1月于本院确诊的PHC患者86例，男66例，女20例，年龄33～80岁，平均(61.0±8.7)岁。纳入标准：①首次接受TACE治疗；②未曾接受过肝胆系统外科手术等相关治疗；③心、肺、肝、肾功能良好；④BCLC分级A～C级；⑤临床资料完整且栓塞成功。排除标准：合并心肺及外周血管疾病、急慢性炎症、外伤、怀孕及患其他恶性肿瘤等影响凝血系统功能的患者。

1.2 治疗方法 患者均采用TACE治疗，栓塞剂采用碘油，化疗药物使用表柔比星、铂类或两者联合应用。术中根据肿瘤大小、数目、染色情况等决定碘油及药物用量。栓塞成功的标准：术毕DSA示肿瘤无染色。TACE首次治疗后1个月复查肝脏增强CT，之后每3个月复查1次，若动脉期肿瘤强化，再次行TACE治疗。根据实体瘤的疗效评价标准修订版[2]将术后疗效分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、病变稳定(stable disease, SD)和病变进展(progressive disease, PD)。其中CR、PR、SD为病情控制组，PD为病情进展组。随访至2017年6月31日，记录患者的无进展生存期(progression-free survival， PFS)，即第1次采集血液标本至病情进展或死亡或随访截止日期所经历的时间。

1.3 血浆D-二聚体水平检测 所有患者均检测术前1周内(D0)、术后1个月(D1)及病情进展时(D2)血浆D-二聚体水平。血浆D-二聚体正常值为0～252 μg/L，正常值为阴性，>252 μg/L为阳性。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0统计分析软件。计量资料以±s(正态分布资料)或中位数(上下四分位数，偏态分布资料)表示，计量资料的比较采用t检验或秩和检验，计数资料的比较采用χ2检验；非正态分布变量间的相关性采用Spearman相关分析，生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

86例患者接受TACE治疗，CR 2例，PR 12例，SD 32例、PD 40例；病情控制组46例，病情进展组40例。血浆D-二聚体阴性与阳性患者的白细胞、红细胞、血小板水平及凝血酶原时间差异均无统计学意义(P均>0.05)。术前血浆D-二聚体水平与腹腔积液、肿瘤大小及BCLC分级有关(P<0.05)，见表1。患者D0、D1、D2血浆D-二聚体水平见图1。

表1 PHC患者术前血浆D-二聚体与临床基本资料的关系(例,n=86)

2.1 血浆D-二聚体水平与TACE疗效的关系 术前D0、D1及D2血浆D-二聚体水平分别为194.00(101.00,320.25)μg/L、314.00(145.00,489.50)μg/L、327.00(128.50,570.00)μg/L。所有患者D1血浆D-二聚体水平较D0升高(Z=-4.130，P=0.0003)。病情控制组D0、D1血浆D-二聚体水平差异无统计学意义(P>0.05)，病情进展组D1血浆D-二聚体水平较D0明显升高(P=0.000 1)。病情进展组D0、D1血浆D-二聚体水平分别高于病情控制组(P均<0.05)。见表2。

表2 PHC患者D0、D1血浆D-二聚体水平的变化(μg/L)

图1 患者D0、D1及D2血浆D-二聚体水平 图2 D0血浆D-二聚体阴性、阳性与PFS的关系 图3 D1血浆D-二聚体阴性、阳性与PFS的关系 图4 D2血浆D-二聚体阴性、阳性与PFS的关系

2.2 血浆D-二聚体水平与PFS的关系 患者D0、D1、D2血浆D-二聚体水平均与PFS呈负相关(rs分别为-0.267、-0.454、-0.368，P均<0.05)。D0血浆D-二聚体阴性与阳性患者PFS差异无统计学意义(P=0.064)，D1、D2血浆D-二聚体水平阴性患者较阳性患者PFS长(P均<0.05)。见图2～4。

3 讨论

19世纪 Armand Trousseau首次阐述了恶性肿瘤与血液高凝状态的关系，之后学者将癌症患者因凝血和纤维溶解功能异常导致的临床表现，统称为Trousseau综合征。恶性肿瘤患者血液处于高凝状态，其可能机制为：肿瘤细胞可直接释放组织因子、肿瘤促凝活性物质及IL-1、TNF等细胞因子，激活凝血系统，使凝血酶活化、纤维蛋白生成增加，血液呈高凝状态；同时，肿瘤细胞可激活血小板、白细胞及巨噬细胞，促进血栓形成[3]。对于肝癌患者，凝血功能的改变更为复杂，肝脏是大多数凝血、抗凝及纤维溶解因子合成的场所，肝癌患者上述因子合成失衡，出现不同程度的凝血功能紊乱。TACE治疗中的化疗药物、栓塞剂、对比剂等损伤患者肝功能，影响凝血状态。因此，由于肿瘤本身及TACE治疗的多重影响， PHC患者血液呈高凝状态；同时，血液的高凝状态反作用于肿瘤，有利于肿瘤疾病的进展,可促进肿瘤细胞增殖、侵袭转移及肿瘤新生血管形成[4]。

恶性肿瘤患者血液处于高凝状态，导致继发性纤维溶解功能亢进，血浆D-二聚体水平生成增加，因此，血浆D-二聚体水平与肿瘤存在密切关系。近年来，研究[5-8]报道，血浆D-二聚体水平与恶性肿瘤如肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等分期、疾病进展及预后具有相关性，且更有学者[9]认为血浆D-二聚体水平可作为恶性肿瘤化疗反应的生物标记因子。但关于血浆D-二聚体水平与原发性肝癌关系的研究较少，且主要集中于术前评估，而血浆D-二聚体水平在TACE疗效及预后评估方面的研究更少见。

本研究旨在评估血浆D-二聚体水平与PHC患者TACE疗效及预后的关系。结果显示，血浆D-二聚体阳性和阴性患者在腹腔积液、肿瘤大小、BCLC分级方面差异有统计学意义；病情进展组D0、D1血浆D-二聚体水平高于病情控制组，且病情进展组术后血浆D-二聚体水平进一步升高，表明血浆D-二聚体水平升高是患者病情及TACE疗效的不利因素。血浆D-二聚体水平升高的患者病情往往较重，并发症多，TACE治疗效果较差，与Liu等[10]研究相符。本研究还发现患者D0、D1、D2血浆D-二聚体水平与PFS呈负相关，D1、D2阴性患者较阳性患者PFS长，即TACE治疗后血浆D-二聚体阴性者预后较好，因为TACE治疗前血浆D-二聚体阴性说明患者病情较轻，若术后仍为阴性表明术后疾病无明显进展，TACE疗效较好；若TACE治疗后血浆D-二聚体为阳性，表明患者TACE疗效较差，病情进展，预后差。因此，认为血浆D-二聚体水平升高是肝癌患者预后的不利因子。

测定血浆D-二聚体方便、廉价，可为患者的病情及预后提供一定的参考信息，评估TACE的疗效。本研究的不足：①为回顾性研究，排除了术前、术后临床资料不完整及栓塞不完全的患者，存在选择偏倚；②PFS标准根据患者复查时CT表现，存在患者复查前病情早有进展的可能；③病情控制组与病情进展组患者的肝功能及凝血功能虽无差异，但不同个体的肝脏储备功能及血液生理状态存在差异，此类误差不能消除，可能会对结果产生影响。

综上所述，血浆 D-二聚体水平可作为反映体内高凝及纤维溶解亢进的重要标志，对PHC患者病情、疗效及预后有一定的评估及预测作用。

[参考文献]

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