阿托伐他汀对慢性硬膜下血肿术后复发率的影响

熊学辉 瞿丹霞 魏小川 罗杰 樊俊 黄明火

慢性硬膜下血肿(Chronic subdural hematoma,CSDH)是神经外科相对常见的疾病，外伤是CSDH最常见的原因。CSDH在老年人中常见，特别是在服用了抗凝血剂老年患者更易出现[1]。一般人群的年发病率为1～13/100000人,70岁以上的人每年约17～58/100000人。慢性硬膜下血肿位于硬脑膜和蛛网膜之间，治疗方法有保守治疗和手术治疗两种方式。手术治疗仍然是CSDH的首选，特别出现颅内压增高者或脑部受压患者。手术方式常见的是钻孔引流、内镜治疗、YL-1血肿针、开颅等，常规方式是钻孔引流，通常钻1或2个孔，CSDH术后的预后相对较好，然而其复发率却不低，文献报道的复发率为3%～34%[2]。尽管CSDH复发与各种因素有关，但不同研究结果略有矛盾，不同的治疗方法其诊治效果及术后并发症文献报道不尽相同。本研究对2011年5月-2017年4月收治的80例接受手术治疗的慢性硬膜下血肿患者进行了研究，40例术后服用了阿托伐他汀，并取得了良好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年5月-2017年4月本院收治的需进行手术治疗的慢性硬膜下血肿患者80例，按照术后是否服用阿托伐他汀随机分为对照组和研究组，每组各40例。对照组患者采用常规钻孔引流术进行治疗；研究组患者在常规钻孔引流术治疗的基础上口服阿托伐他汀治疗。本研究得到医院伦理委员会的批准。所有CSDH患者术前诊断明确，具有确实放射学证据、病史或临床症状、体征。2组患者一般资料，如年龄、性别、术前GCS评分、血肿、是否服用抗凝剂、血肿量、血肿部位等比较无明显差异(P>0.05)(表1)。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 病例入选标准

患者术前均经CT检查确诊，CT上血肿呈现为等密度、低密度或混合密度影，中线结构移位0.5～1 cm。除了急诊手术者外绝大部分患者进行了颅脑MRI检查，术前行大小便、血常规、肝肾功能、血糖、血脂、凝血机制、心电图、胸片等检查。

1.3 病例排除标准

有发热、颅内或其他部位感染、穿刺附近头皮有感染或伴有其它皮肤疾病、严重的全身性疾病如营养不良、免疫功能缺陷、严重的心肺功能不全、凝血功能障碍、长期服用抗凝药物者、肾功能不全透析患者。

1.4 治疗

所有患者术前仔细进行剃头备皮，严格无菌操作，根据血肿部位选择穿刺点；除少部分患者不能配合采用全身麻醉外，大部分患者均在局部麻醉状态下进行钻孔引流术；术中硬膜切口不宜过大，刚能容纳引流导管即可，以避免引流过快或空气大量进入造成气颅；缓慢释放陈旧性血性液体，导管接三通阀和去掉内芯的注射器，注射器内装满温生理盐水，抬高注射器，利用重力冲洗引流血肿腔，可改变导管头端深度和方向，并利用电动手术床调节头部的高度和左右倾斜角度，以便于彻底引流血肿腔残留物，直到引流液清亮；冲洗结束后将导管固定于头皮，三通阀门连接无菌引流袋，术后先关闭引流管上三通开关，待回病房将引流系统固定在与患者耳屏相同的高度后再打开三通开关，闭式引流约3～5 d；术后卧床，头低足高位，静滴抗生素，注意有无伤口渗液，当患者出现神经系统症状改善，并从头部计算机断层扫描确定血肿充分引流时拔除引流管；观察组在对照组基础上术后第1 d即开始给予阿托伐他汀(国药准字J20120050)辅助治疗，20 mg/d，持续1～6个月，血肿完全消失且神经系统表现持续稳定2～4周后停药。所有患者术后均随访1年。

1.5 观察指标

记录所有患者的性别、年龄、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分、症状、抗血小板聚集剂或抗凝血剂使用情况、血肿位置、血肿体积、阿托伐他汀的应用并记录其持续时间、术后并发症及复发率。

1.6 统计学处理

2 结 果

术后临床疗效见表2，对照组总有效率为95%，研究组总有效率为97.5%，2组比较无明显差异(P>0.05)；对照组术后复发率为15%，研究组为5%，2组比较有显著差异(P<0.05)。研究组2例复发患者中1例是在随访4月时CT发现，患者并无明显临床症状，再次行钻孔引流手术，随访1年未见复发；另1例是在术后6月左右复发，继续口服阿托伐他汀并联合高压氧治疗好转。

表2 2组患者临床疗效比较

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨 论

CSDH在老年人中很常见，大部分原因由外伤引起，外伤导致桥梁静脉破裂，血液与脑脊液混合积聚在2层硬脑膜之间形成血肿。CSDH形成机制已经得到广泛研究，但仍未得到完全确定证实。血管生成功能障碍和局部炎症理论一直被认为是其原因。在早期的新膜异常毛细血管和基底膜之间发现血管内皮细胞和红细胞，提示未成熟有缺陷的新生血管存在，这是导致硬膜下腔重复出血和血肿扩张的原因。来自新膜未成熟血管可导致血液渗漏，局部炎症阻碍泄漏的血液被局部吸收和血管生成[3]。CSDH的新膜外部发现存在的血细胞和巨噬细胞，可能有助于产生促血管生成因子如血管内皮细胞生长因子和碱性成纤维细胞生长因子[4-5]。此外，在可能影响血管生成和血管通透性的CSDH血肿新膜中还发现了不同水平的促炎症和抗炎分子。组织学上硬脑膜外膜有毛细血管样沟通血管，通过硬脑膜连接，外膜毛细血管渗出被认为是慢性硬膜下血肿扩大的原因。

钻孔引流是慢性硬膜下血肿的首选治疗方法。然而其结果可能不能令人满意，这种传统疗法可导致一些相关并发症如感染、脑损伤、颅内出血、引流不畅、血肿复发、脑脊液渗漏和癫痫发作或精神紊乱。最棘手的并发症是血肿复发，不仅增加了医疗费用，还增加了患者痛苦。有许多病因可导致CSDH复发，有时候难以治疗，如慢性酒精中毒、脑萎缩、肝脏功能障碍、使用口服抗凝剂[6]、血液透析、凝血功能障碍、分流手术术后感染等。减少术后复发主要还是靠持续优化外科技术、术中将血肿腔彻底冲洗、引流出炎症因子，并注意操作细节，减少脑血管破裂发生率，在操作期间最大限度减少再灌注压力波动，保持颅内压相对稳定[7]；其次还需要术后的引流通畅和精心护理，如能配合药物治疗可进一步提高疗效，并可能降低硬膜下血肿复发率。以前有研究CSDH患者口服地塞米松，然而皮质类固醇可导致严重的副作用如组织水肿和胃溃疡，并可能危及免疫系统，因此未能推广。目前国内外多项研究发现低剂量的阿托伐他汀在CSDH患者中取得了不错的疗效，可减少血肿和复发，并改善神经功能[8-11]。

阿托伐他汀是一种降低胆固醇药物，动物研究发现他汀类药物有助于减少血浆脂质、抑制炎症和促进血管生成、降低促炎分子水平的作用。Dong Wang等[12]在成年Wistar大鼠中诱导SDH，用3、8 mg/kg2组不同剂量的阿托伐他汀进行治疗，检测治疗后大鼠的内皮祖细胞CD34+/ CD133+水平，通过磁共振成像(MRI)测量血肿的体积和认知功能的变化，用电子显微镜观察血肿壁血管生成及血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶9(MMP9)和血管生成素免疫组化的表达水平，结果显示是低剂量阿托伐他汀增加血管生成素-1和VEGF的表达水平，并减少MMP9在SDH结缔组织中的表达，导致血管密度增加，增强血管成熟；接受低剂量阿托伐他汀的大鼠SDH体积明显减少、神经功能缺损改善。此外，他们还对23例采用保守治疗的CSDH患者进行了研究，口服阿托伐他汀20 mg/d，服用1～6个月，结果显示23例患者中有22例出现症状改善、血肿减少，这与大鼠动物模型结果一致。在治疗CSDH患者时本研究在传统钻孔引流术基础上口服低剂量的阿托伐他汀，虽然临床疗效没有明显改善，但术后CSDH复发率却显著下降，这与文献报道一致。

鉴于本临床研究病例数过少，且影响CSDH疗效和复发的因素复杂，还需要多中心大样本的临床数据进一步研究。但结合目前的现状，小剂量阿托伐他汀治疗CSDH安全有效，能使患者获益，值得临床上推广和应用。

[1] Mewada T,Ohshima T,Yamamoto T,et al.Usefulness of embolization for iatrogenic dural arteriovenous fistula associated with recurrent chronic subdural hematoma:a case report and literature review[J].World Neurosurg,2016,92(5):584-587.

[2] Unterhofer C,Freyschlag CF,Thome C,et al.Opening the internal hematoma membrane does not alter the recurrence rate of chronic subdural hematomas:a prospective randomized trial[J].World Neurosurg,2016,92(8):31-36.

[3] Xu M,Chen P,Zhu X,et al.Effects of atorvastatin on conservative and surgical treatments of chronic subdural hematoma in patients[J].World Neurosurg,2016,91(7):23-28.

[4] Osuka K,Watanabe Y,Usuda N,et al.Activation of signal transducer and activator of transcription 3 in endothelial cells of chronic subdural hematoma outer membranes[J].World Neurosurg,2016,91(4):376-382.

[5] Tao ZQ,Lin YY,Hu MT,et al.Mechanism of subdural effusion evolves into chronic subdural hematoma:IL-8 inducing neutrophil oxidative burst[J].Med Hypotheses,2016,86(11):43-46.

[6] Szczygielski J,Sina-Maria G,Schwerdtfeger K,et al.Factors affecting outcome in treatment of chronic subdural hematoma in ICU patients:impact of anticoagulation[J].World Neurosurg,2016,49(92):426-433.

[7] Chen L,Dong L,Wang XD,et al.Bilateral chronic subdural hematoma treated by YL-1 type hematoma aspiration needle complicated by hemorrhage of the basal ganglia and brainstem[J].World Neurosurg,2017,97(1):761-764.

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[9] Qiu S,Zhuo W,Sun CM,et al.Effects of atorvastatin on chronic subdural hematoma:A systematic review[J].Medicine,2017,96(26):17-22.

[10] 肖爵贤,程世奇,邹轶群,等.阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的疗效分析[J].临床外科杂志,2015,23(2):159-160.

[11] 周宇,陈淳,邓发斌,等.不同剂量阿托伐他汀对慢性硬膜下血肿的疗效及安全性评价[J].中国药房,2017,28(5):663-667.

[12] Wang D,Li T,Wei HJ,et al.Atorvastatin enhances angiogenesis to reduce subdural hematoma in a rat model[J].J Neurol Sci,2016,362(7):91-99.