幽门螺杆菌感染对帕金森病临床症状的影响

刘欣 刘娜 娄凡 李晓红 任艳

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是累及多器官多系统的神经变性疾病。除了动作迟缓、静止性震颤和(或)肌强直等经典的运动症状外，还有越来越深入认知的非运动症状[1]。胃肠道受累作为PD的非运动症状之一，以其早发性及较高发病率而备受关注。除了胃肠道自主神经受累，胃肠道微生物与PD的发病机制、临床症状的关系也积累了一些证据[2-8]。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)为肠内细菌，与胃十二指肠溃疡、胃炎、胃癌等肠内疾病的发生密切相关，然而幽门螺杆菌感染与肠外疾病也存在某种密切关系[9-10]。近年来的研究发现，PD患者感染Hp后会影响PD的运动症状和运动并发症[6-8,11-13]，但是目前该方面的研究样本量较小，结果也不一致，Hp感染对于PD的非运动症状如便秘是否有影响目前研究较少，尚无关于根除Hp治疗后对PD患者便秘影响的报道。本研究主要是对PD 患者感染Hp的情况、Hp感染及根除治疗后对PD患者的运动症状、运动并发症的影响及对便秘的影响进行研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年12月-2016年12月就诊于中国医科大学附属第一医院神经内科，符合中国帕金森病诊断标准并接受多巴胺能药物治疗的患者42例，其中男20例，女22例，42例PD患者中根据13C尿素呼气试验将PD患者分为Hp阳性组和Hp阴性组；22例是Hp阳性患者，但其中有1例根除Hp失败，1例失访，最终将40例PD患者纳入研究，并对其进行基本资料的收集和各项量表的评估，对Hp阳性组的患者还需进行根除Hp治疗后各项量表的评估。排除帕金森综合征；明确PD家族史；近1个月内服用抗生素、质子泵抑制剂、铋剂等对检测幽门螺杆菌有影响的患者。本研究已获得患者及家属知情同意。

1.2 方法

1.2.113C尿素呼气试验

患者需空腹4～6 h，在医生的指导下向含有二氧化碳吸收剂的口袋吹气，口服1片尿素[13C]片，20 min后再次向含有二氧化碳吸收剂的口袋吹气，由WLD600C13C呼气分析仪对收集的气体进行分析，DOB值在0～4为阴性，>4为阳性。

1.2.2 Hp根除治疗

对Hp阳性的PD患者给予耐信(艾司奥美拉唑)40 mg/次，2次/d，口服，阿莫西林1.0 g/次，2次/d，口服，左氧氟沙星0.2 g(或克林霉素0.5 g)/次，2次/d，口服，果胶铋200 mg/次，2次/d，口服，疗程为2周，停用PPI(质子泵抑制剂)4周以上复查13C 尿素呼气试验，Hp阴性为根除成功，Hp阳性为根除失败。

1.2.3 多巴胺能药物治疗

Hp阳性组的PD患者根除Hp治疗前至治疗后12周多巴胺能药物治疗方案不变。将抗PD药物与左旋多巴进行等效剂量计算(LDE)。LDE计算方法[14]：LDE=左旋多巴标准片×1+左旋多巴控释片×0.75+盐酸普拉克索×100+(左旋多巴标准片×1+左旋多巴控释片×0.75)×0.33(同时服用恩他卡朋片)+盐酸司来吉兰片×10+金刚烷胺×1。通过LDE计算方法算出PD患者的每天服用左旋多巴的总剂量。

1.2.4 疗效评定

用UPDRS-Ⅲ部分评估PD患者的运动症状，H&Y分级评估患者症状严重程度，UPDRS-Ⅳ部分评估运动并发症的情况，便秘Wexner量表(最低分为0，最高分为30分，分值越高程度越重)评估患者便秘情况，对于有“开关现象”的PD患者进行“开”期时间和左旋多巴药物起效时间的评估，以上量表分别对PD患者根除Hp治疗前及治疗第6周和第12周后进行评估，且评分都是在PD患者“开”期时进行评估。

1.2.5 统计学处理

2 结 果

2.1 PD患者Hp感染情况

42例PD患者中有22例为Hp阳性，20例为Hp阴性，其中男20例，女22例，其PD的Hp感染率为52.38%。其中男的Hp感染率为50.00%(10例)，女性Hp感染率为54.55%(12例)。

2.2 Hp阳性组和Hp阴性组基本情况比较

Hp阳性组和Hp阴性组的PD患者在年龄、病程、文化程度，UPDRS-Ⅲ评分、便秘Wexner评分等方面无明显差异(P均>0.05)，但是Hp阳性组UPDRS-Ⅳ评分的平均值高于Hp阴性组约1.55分(P=0.016)。另外，Hp阳性组每天需要的左旋多巴等效剂量高于Hp阴性组约164.85 mg(P=0.011)，但2组间用药种类并无明显差异(P>0.05)(表1，图1～2)。

表1 帕金森病Hp阳性组和Hp阴性组基本情况比较

注：UPDRS为统一帕金森病评定量表；H&Y分级为Hoehn & Yahr 分级；LDE为左旋多巴等效剂量；便秘评分为便秘Wexner评分

图1 Hp阳性组和Hp阴性组用药种类比较

图2 Hp阳性组和Hp阴性组左旋多巴等效剂量比较 与Hp阴性组比较,*P<0.05

2.3 对PD患者Hp阳性组根除Hp治疗前后各项量表评估的比较

根除Hp治疗的第6周和第12周后与治疗前UPDRS-Ⅲ，UPDRS-Ⅳ，H&Y分级、便秘Wexner评分比较都存在明显差异(P<0.05)，“开”期时间延长，左旋多巴药物起效时间缩短，且均有明显差异(P<0.05)。治疗第6周后和治疗第12周后比较UPDRS-Ⅲ，UPDRS-Ⅳ，H&Y分级、“开”期时间、药物起效时间和便秘Wexner评分无明显差异(P>0.05)(表2)。对1名根除Hp治疗失败的PD患者发现根除前后其临床症状和UPDRS-Ⅲ，UPDRS-Ⅳ，H&Y分级，便秘Wexner评分未见明显改变。

3 讨 论

幽门螺杆菌是比较常见的肠道内细菌，PD患者Hp感染率为27%～70%[15-16]，PD患者Hp的感染患病率的差异可能与检验方法的不同有关。另外，不同地区的环境、经济水平、医疗水平、患者健康意识及受教育水平也是影响PD患者Hp感染患病率的因素[17]。本研究PD患者的Hp感染率为52.38%，这与国内的一些研究结果接近。

本研究发现Hp阳性组比Hp阴性组的UPDRS-Ⅳ评分及左旋多巴等效剂量高，这提示Hp感染可能会加重运动并发症，还可能增加每天左旋多巴的需要量。左旋多巴是改善帕金森病运动症状的主要药物，胃肠道是左旋多巴的主要吸收部位，胃肠道的蠕动、排空、酸碱度都可能影响左旋多巴的吸收[18-19]。Hp感染会破坏胃十二指粘膜[20]，使胃酸分泌减少及胃排空减慢，胃酸不足及低动力影响左旋多巴的吸收。因此，Hp感染后可能会影响左旋多巴药物吸收，进而影响左旋多巴的血药浓度，从而加重运动并发症。另外，有些研究发现，PD患者感染Hp后左旋多巴的“开”期时间缩短，药物起效时间延长，也会引起PD患者的症状波动[11,21]。由图1可见感染Hp和未感染Hp的PD患者服药抗帕金森药物种类并无明显差异，主要以左旋多巴和多巴胺受体激动剂为主，而Hp阳性组左旋多巴等效剂量多于Hp阴性组164.85 mg(图2)，且差异有统计学意义(P=0.011)。故推测Hp感染影响左旋多巴药物的吸收，可能会导致左旋多巴的利用率下降，从而会增加左旋多巴剂量来改善PD的症状。

本研究还发现根除Hp治疗成功的PD患者在治疗第6周和第12周后UPDRS-Ⅲ和UPDRS-Ⅳ评分均有改善，这提示根除Hp治疗可能会改善PD患者的运动症状和运动并发症，这与之前的有些研究结果相同。对于根除Hp治疗后能改善以上症状的原因可能与左旋多巴的吸收有关。有研究发现，根除Hp治疗后使左旋多巴的吸收提高21%～54%[22]。本研究还发现在根除Hp治疗第6周和第12周后的H&Y分级也得到改善，这提示根除Hp治疗可能会改善“开”期时PD患者的严重程度。另外，本研究还发现有“开关现象”的PD患者根除Hp治疗第6周和第12周后“开”期时间延长了2.05 h/d和2.17 h/d，每次药物起效时间缩短了0.36 h和0.39 h，这与以往的研究结论一致，但是具体结果存在很大差异，其原因可能是本研究在评估时受主观因素比较大，而之前的研究是通过72 h患者日记进行评估的，时间相对准确，这也是本研究的不足。

另外，本研究还发现便秘Wexner评分有一定的改善，这提示根除Hp治疗后可能会改善PD患者的便秘情况，但是目前国内外尚无关于根除Hp治疗与PD患者便秘的关系研究，仅有部分对其它非运动症状的报道[6]。帕金森病患者便秘症状的发病机制可能与胃肠蠕动减慢、结肠运输延迟、盆底肌收缩不协调等因素有关[23]，但是对于根除Hp治疗可能会改善PD患者的便秘症状的机制，目前尚不清楚。本研究主要依靠量表评估，而且样本量较少，将来仍需大样本研究及详细评估便秘情况的辅助检查来进一步证实。

表2 根除Hp治疗前和治疗后的各项指标比较±s)

注：UPDRS为统一帕金森病评定量表；H&Y分级为Hoehn & Yahr 分级；便秘评分为便秘Wexner评分；开期时间为左旋多巴药物的持续时间；起效时间为左旋多巴药物的起效时间；P1为治疗前与治疗第6周后比较的P值，P2为治疗前与治疗第12周后比较的P值，P3为治疗第6周后与治疗第12周后比较的P值

本研究只有1例患者Hp根除治疗失败，其根除Hp前后的临床症状及各项评估指标并无明显差异。这与之前Pierantozzi的研究结果一致[20]，但是有学者研究却发现根除Hp治疗失败的患者病情会恶化，其研究认为可能是由于Hp根除失败后释放大量的抗原，产生自身炎症免疫增强，从而使病情加重[7]。对于根除Hp治疗失败是否对PD有影响，目前的研究结果也只是一些个例，若想了解两者之间的关系仍需将来大样本的研究来证实。

[1] 李淑华,陈海波.帕金森病非运动症状研究进展及临床意义[J].中华神经科杂志,2017,50(1):71-74.

[2] Dutkiewicz J,Szlufik S,Nieciecki M,et al.Small intestine dysfunction in Parkinson’s disease[J].J Neural Transm,2015,122(12):1659-1661.

[3] Mulak A,Bonaz B.Brain-gut-microbiota axis in Parkinson's disease[J].World Journal of Gastroenterology,2015,21(37):10609-10620.

[4] Dobbs SM,Dobbs RJ,Weller C,et al.Link between Helicobacter pylori infection and idiopathic parkinsonism[J].Med Hypotheses,2000,55(2):93-98.

[5] Alvarez-Arellano L,Maldonado-Bernal C.Helicobacter pylori and neurological diseases:Married by the laws of inflammation[J].World J Gastrointest Pathophysiol,2014,5(4):400-404.

[6] Hashim H,Azmin S,Razlan H,et al.Eradication of helicobacter pylori infection improves levodopa action,clinical symptoms and quality of Life in patients with parkinson's disease[J].PLoS One,2014,9(11):e112330.

[7] Dobbs SM,Dobbs RJ,Weller C,et al.Differential effect of Helicobacter pylori eradication on time-trends in brady/hypokinesia and rigidity in idiopathic parkinsonism[J].Helicobacter,2010,15(4):279-294.

[8] Dobbs SM,Charlett A,Dobbs RJ,et al.Antimicrobial surveillance in idiopathic parkinsonism:indication-specific improvement in hypokinesia following Helicobacter pylori eradication and non-specific effect of antimicrobials for other indications in worsening rigidity[J].Helicobacter,2013,18(3):187-196.

[9] Roubaud BC,Franceschi F,Salles N,et al.Extragastric diseases and Helicobacter pylori[J].Helicobacter,2013,18(Suppl 1):44-51.

[10] Goni E,Franceschi F.Helicobacter pylori and extragastric diseases[J].Helicobacter,2016,21(Suppl 1):45-48.

[11] El-Sherif M,Esmael A,Shabana H,et al.Helicobacter pylori infection in Egyptians with Parkinson′s disease:incidence and the effect on motor fluctuation and response to levodopa[J].The Egyptian Journal of Neurology,Psychiatry and Neurosurgery,2016,53(2):84-88.

[12] Bjarnason IT,Bjarnason IT,Charlett A,et al.Role of chronic infection and inflammation in the gastrointestinal tract in the etiologyand pathogenesis of idiopathic parkinsonism.Part 2:response of facets of clinical idiopathic parkinsonism to Helicobacter pylori eradication.A randomized,double-blind,placebo-controlled efficacy study[J].Helicobacter,2005,10(4):276-287.

[13] Mridula KR,Borgohain R,Chandrasekhar Reddy V,et al.Association of helicobacter pylori with parkinson's disease[J].J Clin Neurol,2017,13(2):181-186.

[14] Tomlinson CL,Stowe R,Patel S,et al.Systematic review of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2010,25(15):2649-2653.

[15] Rahne KE,Tagesson C,Nyholm D.Motor fluctuations and Helicobacter pylori in Parkinson's disease[J].J Neurol,2013,260(12):2974-2980.

[16] Camci G,Oguz S.Association between Parkinson's Disease and Helicobacter Pylori[J].Journal of Clinical Neurology,2016,12(2):147-150.

[17] 种红,苏闻,李淑华,等.中老年人帕金森病与幽门螺杆菌感染的相关性研究[J].中华老年医学杂志,2015,34(11):1223-1226.

[18] Lahner E,Virili C,Santaguida MG,et al.Helicobacter pylori infection and drugs malabsorption[J].World Journal of Gastroenterology,2014,20(30):10331-10337.

[19] Doi H,Sakakibara R,Sato M,et al.Plasma levodopa peak delay and impaired gastric emptying in Parkinson's disease[J].J Neurol Sci,2012,319(1/2):86-88.

[20] Pierantozzi M,Pietroiusti A,Brusa L,et al.Helicobacter pylori eradication and l-dopa absorption in patients with PD and motor fluctuations[J].Neurology,2006,66(12):1824-1829.

[21] Lee WY,Yoon WT,Shin HY,et al.Helicobacter pylori infection and motor fluctuations in patients with Parkinson's disease[J].Mov Disord,2008,23(12):1696-1700.

[22] Lahner E,Annibale B,Delle Fave G.Systematic review:Helicobacter pylori infection and impaired drug absorption[J].Aliment Pharmacol Ther,2009,29(4):379-386.

[23] 李雪莲,陈先文,王尚培,等.帕金森病患者便秘临床特点及相关因素分析[J].中华神经科杂志,2016,49(4):282-287.