伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的临床和影像学特征分析

王婉 任志霞 时英英 庞咪 马丽敏 杨苗苗 李晓东 张杰文

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(Cerebral autonomic dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL)是一种非动脉硬化性、非淀粉样血管变性的遗传性小动脉病，1993年Tourinier-lasserve等应用连锁分析法将致病基因定位于19号染色体[1],1996年发现该病的致病基因是NOTCH3基因[2]。NOTCH3基因由2321个氨基酸组成，编码一种兼有受体和信号转导功能的跨膜蛋白，细胞外结构域存在34个高度保守的表皮生长因子样序列(EGF)，突变均位于这些重复序列中，引起半胱氨酸奇数化，导致蛋白构象发生改变，从而影响受体和配体的相互作用，造成同型/异型二聚体在血管平滑肌堆积，血管平滑肌的异常导致脑血流量的自我调节功能障碍。虽然病变累及颅内的所有动脉，但是细长、无侧枝循环的穿支动脉最易受损[3]。这一改变导致穿支动脉供血区域发生腔隙性脑梗死和大脑白质的缺血性脱髓鞘。本研究现对NOTCH3基因第11号外显子基因突变导致的CADASIL家系进行临床和影像学表现分析。

1 临床资料

1.1 病史与查体

患者，女，78岁，3年前出现记忆力减退，表现为常将日常所做的事情遗忘、情感淡漠，性格改变主要表现为固执，凡事按照自己的方式进行；2年前逐渐出现步态不稳，起身困难，伴有小便失禁；7月前外出后找不到回家的路，半年前出现幻觉。无头痛，无饮水呛咳，无声音嘶哑。

既往史：有糖尿病病史1年余，规律服用“西格列汀二甲双胍”，血糖控制可，否认高血压病史、心脏病病史。

家族史：父母非近亲结婚，父亲因“脑梗死”已故，母亲死因不详；姐妹3人，2个妹妹均有记忆力减退；育有1子1女，1子体健；1女，45岁，3年前劳累或者失眠后出现枕部疼痛，持续约数小时，发作时伴有恶心，无呕吐；2年前出现情绪不稳，时而欢快愉悦，时而激动易怒。

入院查体：T 36.6°，R 78次/min，P 20次/min，BP 140/90 mmHg,神志清楚，语言流畅，记忆力、计算力、理解判断力及定向力均下降，颅神经(-)，四肢肌力V级，肌张力正常，无不自主运动，腱反射对称存在，双侧病理征阴性，脑干反射(-)，双手指鼻试验稳准，深浅感觉正常，脑膜刺激征(-)。

1.2 实验室检查

甘油三酯3.89 mmol/L↑(正常值0～1.7 mmol/L)，高密度脂蛋白胆固醇0.88 mmol/L↓(正常值1～1.68 mmol/L)，血常规、总胆固醇、同型半胱氨酸、叶酸、 肝功能、电解质、凝血四项、甲功七项、感染四项均正常。

头颅MRI和MRA示(1)左侧丘脑、胼胝体膝部、双侧基底节、双侧小脑半球多发陈旧性腔隙性脑梗死；(2)脑白质脱髓鞘；(3)脑萎缩；(4)MRA未见明显异常(图1～9)。

图1 头部MRI的FLAIR序列显示双侧半卵圆中心脑白质脱髓鞘图2 头部MRI的FLAIR序列显示侧脑室前后角和外囊脑白质脱髓鞘图3 头部MRI的FLAIR序列显示双侧颞极脑白质脱髓鞘和右侧小脑陈旧性梗死图4 头部MRI的T2W1示右侧小脑陈旧性梗死图5 头部MRI的DWI示右侧小脑陈旧性梗死图6 头部MRI的T2W1示左侧小脑陈旧性梗死图7 头部MRI的DWI示左侧小脑陈旧性梗死图8 MRA未见明显异常图9 头部MRI的矢状位示胼胝体膝部陈旧性梗死

图10 电镜下超微结构可见电子致密嗜饿颗粒物质沉积于血管平滑肌细胞胞膜的凹陷处

病理学改变主要表现为软脑膜和脑内直径为200～400 μm的小动脉壁增厚，电镜下超微结构可见电子致密嗜饿颗粒物质(granular os-minophilic material,GOM)沉积于血管平滑肌细胞胞膜的凹陷处(图10)。

1.3 神经心理测评

量表评分标准：(1)简易智能精神状态量表(mini-mental state examinition MMSE)小学组≤20分，中学或者以上组≤24分为认知功能减退；(2)蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MOCA)如果受教育年限≤12年则加1分，≥26分属于正常；(3)记忆与执行筛查量表(memory and executive screening MES)MES总分≤72分为认知功能减退；(4)听觉词语学习测验华山版(auditory verbal learning test AVLT-H)N1+N2+N3(前三次学习之和)70～79岁 ≤16个为记忆力减退；(5)连线测验(trail making test TMT)用于评价患者的注意力和执行功能，B部分要求受试者以交替的顺序做最快的速度连接数字1～25；75～98岁教育程度<16年的患者 B部分>205 s为执行功能减退和注意力减退；55～74岁教育程度≥16年B部分>106 s为执行功能和注意力减退；(6)数字符号转换测验(symbol digit modalities test SDMT)用于评估患者的注意力，信息加工速度；55岁以上的老年人正确数>21个为正常；(7)画钟测验(clock drawing test，CDT)画出圆形计1分，钟面数字正确计1分，标出正确时间计1分(表1)。

1.4 基因检测

患者知情同意后取患者及其女儿外周静脉5 mL进行提取DNA，应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)对Notch3基因3、4、5、11、18号外显子进行测序，PCR反应体系(50 μL):premix Tag 25 μL，上游引物2 μL,下游引物2 μL，目的DNA 5 μL，去离子水16 μL。聚合酶链反应条件：94 ℃预变性5 min,94 ℃变性30 s，退火30 s,72 ℃延伸10 min。PCR扩增产物送北京华大基因公司进行测序，发现患者及其女儿11号外显子均存在c.1630C>T错义突变，致使编码第544位氨基酸的半胱氨酸被精氨酸替代，即p.R544C(图11～12)。

表1 神经心理测评

图11 先证者NOTCH3基因第11号外显子突变

图12 正常人11号外显子图谱

2 讨 论

CADASIL患者一般20～30岁出现伴有或不伴有先兆的偏头痛，40～50岁出现反复发作的缺血性脑卒中或者短暂性脑缺血发作，50～60岁出现皮质下痴呆。来自台湾的112例CADASIL患者中70.5%的患者为R544C突变。与其他的突变类型相比R544C突变导致的CADASIL患者出现首发症状的年龄较大。与高加索人相比，亚洲患者很少出现偏头痛。同时指出R544C突变可能在中国汉族人群中具有始祖效应[3]。有韩国报道称，在73例携带R544C基因突变的患者中16.9%的患者有颅内大中血管动脉粥样硬化，指出亚洲患者比高加索患者更易出现颅内大中血管动脉粥样硬化[4]。由此可知，大中动脉粥样硬化不能作为CADASIL的排除标准。本研究中先证者以记忆力减退为首发症状，且出现首发症状的年龄较大(75岁)，无偏头痛，无大中血管动脉粥样硬化。这和CADASIL患者之间的异质性相符。

30%的CADASIL患者可出现痴呆，可突然发生也可呈缓慢进行性加重，发生的平均年龄约60岁，主要为皮质下痴呆，表现为记忆力减退、注意力缺失、视空间障碍、执行功能减退(如信息处理速度减慢，任务转换能力障碍，对干扰的抑制能力下降)。伴有痴呆的CADASIL患者，给予线索提示后可以改善患者的记忆成绩，这一点与AD所引起的严重的情景记忆障碍有所不同[5]。与认知功能下降密切相关的是腔隙性脑梗死的体积。因此，应该尽量减少腔隙性脑梗死的发生[6]。CADASIL患者在首次脑卒中之前即可表现为注意力缺失、执行功能下降[7]。本研究中先证者以记忆力减退为首发症状，呈缓慢进行性加重，心理测评示MMSE，MOCA，MES，AVLT-H，TMT-B，SDMT，CDT均明显低于正常匹配值，从而得知患者存在记忆力、执行功能、视空间、注意力等多个认知域的损害。而先证者的女儿，45岁，心理测评示TMT-B，SDMT低于正常匹配值，说明CADASIL患者的早期认知功能障碍主要表现为注意力缺失、执行功能减退，而视空间能力正常。

20%的患者存在情感障碍，表现为情感淡漠、抑郁发作、躁狂，其中情感淡漠以缺乏兴趣或者自主活动减少为特征。有研究指出，132例CADASIL患者中41%的患者出现情感淡漠，这一表现可以引起患者的日常生活质量下降，同时皮质下白质病变的范围、腔隙性脑梗死的部位和体积与情感淡漠的发生密切相关[8]。本例患者主要表现为对日常活动或者他人的兴趣减少，而其女儿主要表现为情绪不稳，时而愉悦，时而激动易怒，这说明同一家系的不同患者其临床表现也可以存在差异。

CADASIL患者常见的步态障碍多表现为起步困难、步态缓慢、小碎步、步态不稳、拖地、容易跌倒等。正常的步态有赖于中枢神经系统、周围神经系统以及骨骼肌肉系统的协调工作，由于白质脱髓鞘和腔隙性脑梗死破坏了脊髓运动系统和皮层以及基底节纤维联系的完整性，故表现为步态异常和平衡障碍。在CADASIL患者中帕金森病症状可能是晚发的一种临床表现，呈缓慢进展性发展，可能与皮层和基底节环路功能紊乱，供应尾状核和豆状核的血管病变导致黑质-多巴胺能神经系统受损有关[9]。本例患者步态障碍主要表现为起身困难、步态不稳，无步态缓慢、小碎步、容易跌倒。

MRI异常信号可以出现在临床症状之前，并随时间呈进行性发展。腔隙性脑梗死常位于脑深部核团、脑桥、半卵圆中心、侧脑室周围等区域。脑白质脱髓鞘常出现在脑室周围、半卵圆中心、额叶、顶叶、外囊、颞极等白质区域。早期为散在的斑点，以后可融合成片，晚期随着白质病变范围的扩大可以累及弓状纤维和脑干。其中脑室周围的白质高信号有重要意义，无此表现CADASIL的诊断受到质疑。RivkaVan den boom对40例20～60岁CADASIL患者的MRI研究发现T2加权像上的颞极高信号是该病在MRI上的最早表现，随着疾病的发展，T2加权像上的颞极高信号也会随之加重[10]。颞极病变诊断CADASIL的敏感性为89%，特异性为86%，而T2加权像上外囊高信号诊断CADASIL的敏感性为93%，特异性为45%[11]。胼胝体血供丰富且供血模式独特，胼胝体前4/5由大脑前动脉、前交通动脉及其分支供血，后1/5由大脑后动脉、后脉络膜动脉及其分支供血，以上血管或分支栓塞、自发性痉挛等均可导致胼胝体梗死的发生。根据血流动力学特点，体内其他部位来源的栓子多进入大脑中动脉系统，很少累及胼胝体；解剖学研究表明，供应胼胝体的穿支动脉通常与其主干动脉垂直，很大程度上避免了栓子进入穿支动脉。所以，在临床上胼胝体梗死少见。但是部分CADASIL的患者可以观察到胼胝体的全层梗死，在影像学上表现为T1加权像低信号，T2加权像高信号，用矢状位的T2加权像观察胼胝体的病变更为敏感[12]。因此，胼胝体梗死为CADASIL的特征性影像学表现之一[13]。本例患者双侧外囊脑白质脱髓鞘，左侧更明显(图2)，双侧颞极脑白质脱髓鞘(图3)，矢状位示胼胝体全层梗死(图9)。

Chabriat对CADASIL患者脑干MRI异常信号进行研究发现，68例大脑半球白质异常信号的CADASIL患者中45%的患者出现脑干T2加权像信号，其中脑桥100%均被累及，中脑69%受累，延髓35%受累。在T2加权像脑干出现高信号的患者中约66%的患者在T1加权像上呈低信号。脑干信号异常的部位常出现在脑干深部，小脑一般不受影响[14]。同时有报道指出MRI上的异常信号主要存在于皮质下区域，而皮层和小脑的损害较为少见[15]。Coulthhard认为CADASIL累及小脑少见，可能与供养小脑的动脉以皮层支较多有关[12]。从解剖学上分析，最长的穿支动脉供应脑室周围白质，而中等长度的穿支动脉供应基底节，最短的穿支动脉供应脑干，穿支动脉的长度与病变部位密切相关[15]。小脑皮质和白质的动脉来源主要由小脑三对动脉的皮质支-各级软脑膜动脉形成。小脑后下动脉、小脑上动脉、小脑前下动脉分支形成丰富的血管网，三者构成有效的侧枝循环，三对动脉的皮质支的末梢在软脑膜内形成弥漫的血管网，彼此沟通，构成了次级侧枝循环。综上所述，小脑有丰富的血管网，很少发生腔隙性脑梗死。而该患者在影像学上表现为双侧小脑陈旧性梗死灶，所以得知CADASIL患者的腔隙性脑梗死不仅见于深部核团、半卵圆中心、脑桥、侧脑室周围，同样可以累及小脑(图3～7)。

目前CADASIL的诊断金标准是病理检查发现嗜锇颗粒沉积和基因检查发现NOTCH3基因致病突变(图10)。有病例报道称洛美利嗪可以改善脑灌注，减少腔隙性脑梗死的发生与发展[16]。国外一项双盲、以安慰剂做为对照组的实验评估多奈哌齐治疗有认知功能障碍的CADASIL患者的功效和安全性，以V-ADAS-cog(血管-阿尔茨海默病认知评估量表)来进行评估，结果显示主要终末点(认知功能)并无改善，而用连线测验等来检测患者的执行功能，结果显示执行功能明显改善[17]。

国外一项长期的研究显示，在411例CADASIL患者中不能独走的中位年龄为60岁，卧床不起的中位年龄为64岁。存在NOTCH3 4号外显子C117F和C174Y的患者脑卒中，死亡年龄提前[18]。而本例患者为78岁老年女性，75岁发病，以记忆力减退为首发表现，能独立完成日常生活(如在平坦的室内走、上下楼梯、穿衣服、梳头、刷牙、洗澡)，提示不同的基因突变类型与疾病的进展可能有关。本例患者的影像学表现为胼胝体膝部、双侧小脑半球陈旧性腔隙性梗死，广泛脑白质脱髓鞘，其中胼胝体梗死很少发生，而CADASIL患者常发生胼胝体梗死，这一现象为CADASIL的诊断提供了帮助。既往认为，CADASIL患者很少发生小脑腔隙性梗死，而本例患者影像学表现为双侧小脑腔隙性梗死，丰富了对CADASIL影像学的认识。

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