丁丙诺啡治疗神经病理性疼痛的研究进展

王宇飞 梁立双

（山东大学齐鲁医院，济南250000）

神经病理性疼痛是神经损伤引起的一种慢性疼痛，药物治疗仍是目前治疗的主要方法。近年来，随着对神经病理性疼痛发病机制及药物作用特点的深入研究，针对性的选择具有双重作用机制的新型阿片类药物为神经病理性疼痛的治疗提供了新的方向。丁丙诺啡属于阿片受体部分激动剂，其对μ受体、κ受体、δ受体及ORL-1都有一定的亲和力。临床治疗神经病理性疼痛时，在一线用药的基础上，联合应用丁丙诺啡不仅可以达到较满意的镇痛效果以提升病人生活质量，在一定程度上还可以减少一线用药剂量及不良反应的发生。

一、丁丙诺啡的药理作用

1.与阿片受体的相互作用

相比于吗啡、可待因、芬太尼及美沙酮等药物，丁丙诺啡的特点在于它是强效的μ受体部分激动剂。丁丙诺啡对于μ受体具有较强的亲和力但内在活性较弱，并且解离速度慢。其镇痛效果约为吗啡的25～100倍，因此它不仅可以广泛用于镇痛，还可以替代其他阿片类受体激动剂，从而用于阿片药物成瘾的维持治疗。同时，丁丙诺啡还是强效的κ受体拮抗剂，并有动物实验表明单用丁丙诺啡或联合纳曲酮可以产生类似于抗抑郁药的作用[1]。

2.药代动力学

丁丙诺啡是高亲脂性物质，吸收后迅速分布于脑及其他组织中。丁丙诺啡经肝脏代谢，主要代谢产物是去甲丁丙诺啡。丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡在肝脏经过醛糖酸化反应生成3-葡萄糖醛酸结合物并经胆汁排泄，而原型则经粪便排出。所以丁丙诺啡在肾功能低下病人中用药不产生蓄积，可安全用于肾功能不良病人。

不同的给药途径下丁丙诺啡的生物利用率是不同的。与静脉给药相比，经肌肉注射、舌下溶液及舌下含片给药的生物利用率分别是经静脉给药的70%、49%、29%。舌下含服及经皮给药可延长药物半衰期（20～73 h）。舌下含服丁丙诺啡在用药后30～60 min起效，1～4 h后达到药效峰值，低剂量（＜ 4 mg）时药效可持续6～12 h，高剂量（＞ 16 mg）时药效甚至可持续24～72 h。在临床给药剂量下，丁丙诺啡并不存在钟型的量效曲线及药效的平台期，其镇痛作用是随剂量增加而增强的，且不会拮抗其他μ受体激动剂的作用。

治疗剂量的丁丙诺啡不会抑制细胞色素P 450，因此与其他药物之间的相互作用较少。当与某些抑制细胞色素P 450的药物合用时，丁丙诺啡的药代动力学特征不会受到明显影响。但应注意，当与苯二氮 类中枢系统镇静药合用时，仍可能会出现严重的甚至致命的呼吸抑制。

3.药物不良反应

（1）呼吸抑制

丁丙诺啡的呼吸抑制具有封顶效应。约1%～11%的病人在使用阿片类镇痛药治疗时会产生呼吸抑制，尤其是老年人、肥胖人群、存在睡眠呼吸暂停的病人及合并有神经肌肉病变的病人。丁丙诺啡的呼吸抑制作用大部分是由它的代谢产物去甲丁丙诺啡引起的。但动物实验表明，丁丙诺啡可以缓解甚至消除被注射去甲丁丙诺啡的小鼠产生的呼吸抑制[2]。对使用丁丙诺啡 3 和 6 μg·kg-1的两组受试者（每组10例）进行治疗的结果显示，剂量从 3 μg·kg-1增加到 6 μg·kg-1，其镇痛作用明显增强，而呼吸抑制作用未见明显改变[3]。说明临床剂量的丁丙诺啡的呼吸抑制是有封顶效应的。

（2）便秘

临床研究发现，丁丙诺啡产生便秘的概率约为其他μ受体完全激动剂的1%～5%。而且，丁丙诺啡不引起Oddi括约肌痉挛，可联合非甾体抗炎药物用于胆绞痛及胰腺炎的镇痛治疗。

（3）性功能减退

长期应用μ受体激动剂可能会引起性功能的减退，进而出现骨质减少及肌肉质量的下降。但丁丙诺啡对性激素的水平影响较小，即使大剂量应用时也不会引起激素水平的显著变化。

（4）免疫抑制

吗啡、芬太尼等药物会减少抗体生成、降低自然杀伤细胞的活性、影响细胞因子的表达及白细胞的吞噬活性。但与吗啡等药物不同，丁丙诺啡对免疫系统的抑制作用轻微。而且，Hugunin等进行的动物实验表明，与曲马多相比，丁丙诺啡对大鼠的免疫系统具有一定的保护作用[4]。

（5）耐药性与痛觉过敏

耐药性的产生是阿片类镇痛药临床应用中的一大难题。虽然丁丙诺啡在长期应用后也存在耐药性，但其耐药性的产生会明显晚于吗啡。目前认为可能的机制是由于脑内抗阿片肽（如痛敏肽、孤啡肽、强啡肽等）的活性增加，而丁丙诺啡可能通过激活孤啡肽受体、拮抗κ受体活性及其他途径产生抗痛觉过敏的作用从而减缓耐药性的发生。

二、丁丙诺啡治疗神经病理性疼痛的临床应用

1.神经病理性疼痛

神经病理性疼痛是由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。一般人群中，神经病理性疼痛的发生概率可达8.0%。

神经病理性疼痛可分为中枢性和周围性两种，常见的神经病理性疼痛类型（见表1）[5]。

不同类型的神经病理性疼痛存在相同或相似的发病机制。神经受损初期会产生相应的局部炎症反应，受损的初级传入神经、免疫细胞的渗出、交感神经的兴奋及血管扩张等因素都会引起炎性因子的释放，进而促进神经病理性疼痛的发生。

背根神经节神经元胞膜电压依赖性钠离子、钙离子通道在神经受损后会发生功能及密度上的改变而产生大量的异常动作电位。另外，正常情况下，与外周传入感觉神经元并无联系的交感神经节后神经元会在神经损伤后发生芽生并在背根神经节及初级传入感觉神经元周围产生篮状结构，而芽生的神经元末梢会与脊神经神经元的胞体形成类似突触的结构，初级传入神经元开始表达ɑ-肾上腺素受体并与循环中的肾上腺素介质发生反应而引发神经病理性疼痛。

表1 神经病理性疼痛的常见类型

疼痛刺激可引发Aδ纤维及C纤维释放兴奋性氨基酸、P物质(substance P,SP)、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)等物质，而兴奋性氨基酸作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA受体）可使正常情况下的阈下刺激转变为阈上刺激，使突触活动频率增高、神经元放电增强，诱发中枢敏化[6]。也有研究认为，在外周神经损伤后，作为痛温觉传入纤维的C纤维逐渐消失，深层原本接受高阈值的Aβ纤维长入C纤维所在的浅层接受低阈值的机械性刺激，并释放SP、NGF、CGRP（降钙素基因相关肽，Calcitonin gene related peptide）等物质介导神经病理性疼痛，并促进中枢敏化[7]。

动物实验发现，在I型糖尿病小鼠模型脊髓背角有小胶质细胞激活并参与糖尿病性神经痛的形成[8]；2型糖尿病模型小鼠则表现为脊髓背角星形胶质细胞激活[9]。胶质细胞主要通过膜表面的Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)触发免疫应答。TLRs可识别病原或自身损伤细胞，激活的小胶质细胞钙内流增加，并释放TNF-α、白介素6、白介素1β等炎症因子诱发中枢敏化[10]。

目前药物治疗仍是神经病理性疼痛最基本、最主要的治疗方法。2010年国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain,IASP)和欧洲神经病学会联盟最新版指南推荐用药中将钙离子通道调节剂（如加巴喷丁、普瑞巴林）、三环类抗抑郁药、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制药划分为治疗神经病理性疼痛的一线用药。将阿片类镇痛药和曲马多划分为二线用药。此外，神经修复-免疫-调节药物等近年来也被广泛应用于治疗各种神经病理性疼痛。

2.丁丙诺啡对神经病理性疼痛的作用

丁丙诺啡是一种µ受体部分激动剂，κ-δ受体拮抗剂，能够间接阻断NMDA受体，减少痛觉过敏继发的中枢敏化。丁丙诺啡还是类阿片样受体(ORL-1)的受体部分激动剂，而已发现ORL-1在脊髓水平具有镇痛效果。Cristiana Guetti等报道指出应用丁丙诺啡可有效治疗具有复杂发病机理的两种不同疼痛状态，这表明它可能成为治疗神经病理性疼痛的新选择[11]。

目前已有研究表明，丁丙诺啡不仅不会改变静息巨噬细胞的形态、存活及凋亡，也不会影响其抗原呈递功能，还可以抑制M 1巨噬细胞中多种细胞因子的mRNA和蛋白质水平，增强Ym 1和Fizz 1（可参与炎症反应的调节）在M 2巨噬细胞中的表达。另外，丁丙诺啡还可以抑制干扰素调节因子5(interferon regulatory factor-5,IRF5)的表达，抑制DNA与IRF5的结合，下调IRF5通路并限制M 1巨噬细胞表型[12]。而已有研究显示IRF 5可以促进炎性巨噬细胞的极化[13]。由此可见，丁丙诺啡除了阿片类镇痛药本身具有的镇痛作用外，还可以通过抑制炎性因子的表达和炎性细胞的极化改善神经病理性疼痛。

丁丙诺啡目前多联合神经病理性疼痛一线药物用于带状疱疹后神经痛、癌性神经病理性疼痛、糖尿病周围神经病、脊柱退变相关疼痛、中枢痛及创伤后神经病理性疼痛、幻肢痛、HIV性神经病变等神经病理性疼痛的治疗。

（1）带状疱疹后神经痛

带状疱疹是潜伏在感觉神经节的水痘-带状疱疹病毒经再激活引起的皮肤感染。带状疱疹后神经痛是在带状疱疹急性期过后3个月，受累神经分布区域仍持续存在的剧烈疼痛，多伴有自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏。由于长时间剧烈疼痛，病人常伴有抑郁、烦躁等精神症状，严重影响睡眠等正常生活。对于PHN病人，药物治疗是最基本、最常用的方法，多种药物联合应用可以达到更好的治疗效果。而老年PHN病人由于一些并存的疾病，可能需要更加频繁的使用镇痛药物。同时由于镇痛药物普遍存在头晕、恶心呕吐及呼吸抑制等不良反应，所以老年病人PHN的治疗需选择镇痛作用强且相对安全的镇痛药物。何颖[14]等将60例老年PHN病人平均分为实验组和对照组，实验组给予丁丙诺啡透皮贴剂5 mg，每7天贴敷一次，同时联合普瑞巴林，起始剂量为75 mg bid，用药24 h后，若视觉模拟评分法(visual analogue score,VAS) 评分大于4分，增加普瑞巴林剂量75 mg，之后根据疼痛程度调整普瑞巴林剂量直至疼痛小于4分；对照组单独应用普瑞巴林，剂量调整方式同实验组。观察记录两组病人VAS评分、睡眠评分、普瑞巴林用量及不良反应情况。结果显示在最终的55例病人中（实验组27例，对照组28例），经药物治疗后疼痛均有减轻，用药后4周和8周VAS评分实验组明显低于对照组，且实验组普瑞巴林的用量少，同时头晕、嗜睡等不良反应的发生率也明显减低，但两组恶心呕吐、便秘的发生率没有显著差异。说明应用丁丙诺啡不仅可以增加镇痛效果，同时还减少普瑞巴林的用量，且小剂量丁丙诺啡较安全，不会引起明显不良反应。

（2）癌性神经病理性疼痛

癌性神经病理性疼痛作为癌痛综合征中最复杂的一种，多是由于对合并症及对肿瘤本身的治疗而引起的神经的直接损伤。晚期癌症病人的治疗多以提高生存质量为原则，而癌性神经病理性疼痛目前已成为影响癌症病人（尤其是晚期病人）生活质量的重要因素。Wojciech Leppert等进行了丁丙诺啡治疗癌性神经病理性疼痛临床疗效的观察，表明长期使用大剂量丁丙诺啡透皮贴剂(140 g/h)联合其他辅助镇痛药物治疗癌性神经病理性疼痛是安全有效的，并且可以明显提高病人的生存质量[15]。而对于伴有肾损害的癌症病人，丁丙诺啡透皮贴剂在镇痛效果、安全性及病人耐受性方面较芬太尼均有优势，为伴有肾损害的癌痛病人的治疗提供了新的选择。

（3）糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变是糖尿病神经病变中最常见的一种。可分为单发性神经炎和多发性神经炎。单发性神经炎多不对称，可累及正中神经、桡神经、尺神经、坐骨神经及股外侧皮神经等，呈片状感觉障碍。多发性神经炎多为对称性，以多发性末梢神经炎多见，呈套式感觉障碍。治疗的关键在于有效纠正糖代谢紊乱。突然的血糖波动可诱发伤害性感受器纤维产生冲动，甚至诱发相对缺氧和轴索变性进而加重病情。有实验将186名糖尿病周围神经病变病人随机分为丁丙诺啡组和安慰剂组，在治疗12周后，比较两组疼痛水平及脱落率，结果显示丁丙诺啡组有37人而安慰剂组有24人中途退出研究，其主要原因是丁丙诺啡引起的未及时治疗的恶心呕吐；相较于基线疼痛水平，丁丙诺啡组疼痛缓解率是86.3%，大于安慰剂组56.6% (P＜ 0.001)，说明在积极管理恶心呕吐等不良反应情况下，丁丙诺啡是一种有效治疗糖尿病周围神经病变的方法[16]。

（4）脊柱退变相关的神经病理性疼痛

随着人口老龄化的进展，脊柱退变引起的相关的脊柱源性疼痛已经成为老年人普遍存在的健康问题。目前，治疗脊柱源性疼痛的传统药物NSAIDs类药物因其严重的不良反应已难以达到满意的治疗效果。邓伟[17]等观察了丁丙诺啡联合加巴喷丁对老年脊柱退变相关疼痛的病人的治疗效果，实验将54例病人随机分为2组，A组(n = 27)给予丁丙诺啡联合加巴喷丁治疗；B组(n = 27)采用经典NSAID类药物进行治疗，对两组病人均进行健康宣教和康复训练。评价两组病人14 d内疼痛评估指数(pain rating index,PRI)；记录静息和运动时的VAS评分，监测用药前、用药后7 d病人的血浆炎症因子（血浆P物质、C反应蛋白、IL - 6）浓度，并观察用药后出现的恶心、呕吐、头晕、呼吸抑制等不良反应。PRI及VAS评分在用药后24 h出现差异（均P＜ 0.05）；血浆炎性因子在用药7 d后出现差异（均P＜ 0.05），两组均未出现呼吸抑制，A组出现5例与加巴喷丁有关的头晕、嗜睡，而B组出现13例恶心呕吐且21例病人脊柱源性疼痛不能明显缓解。说明丁丙诺啡联合加巴喷丁对脊柱退变引起的神经病理性疼痛在治疗镇痛效果、不良反应发生率方面更具优势。然而，目前丁丙诺啡在治疗脊柱源性神经病理性疼痛中的应用并不广泛，主要原因可能与其不良反应的发生有关。

（5）中枢痛及创伤后神经痛

已有临床病例发现，对于使用对乙酰氨基酚、吗啡、芬太尼透皮贴等药物治疗效果均不满意的中枢痛，丁丙诺啡透皮贴可以达到良好的镇痛效果（VAS评分由8分到2分）且不产生严重的嗜睡等不良反应，可以显著改善病人的生活质量，表明对于中枢痛的病人，当其他药物的镇痛效果不佳或病人无法耐受药物副作用时，使用丁丙诺啡透皮贴是可行且有效的。对于创伤后引起的神经病理性疼痛，丁丙诺啡同样可以提供较满意的镇痛效果，还有助于功能的恢复及睡眠质量的改善[18]。

（6）幻肢痛

已有临床病例报道，对于使用传统治疗无效的幻肢痛，使用丁丙诺啡或美沙酮可以达到较为满意的镇痛作用[19]。但目前对于丁丙诺啡治疗幻肢痛的临床研究及应用仍较少。

（7）HIV性神经病变

HIV性神经病变的治疗不仅需达到满意的镇痛效果，还应注意长期应用阿片药物引起的免疫抑制。丁丙诺啡对免疫系统的抑制作用轻微，目前已有实验表明，对于AIDS合并有神经病理性疼痛的病人，丁丙诺啡与芬太尼均能达到较为满意的镇痛效果且病人耐受性良好，但丁丙诺啡组病人CD4+T细胞浓度更趋于稳定[20]。

三、结语

丁丙诺啡在治疗神经病理性疼痛方面的优势为临床提供了新的选择。同时，由于该药物在治疗神经病理性疼痛方面临床应用较少，目前仍没有深入有力的证据支持或者反对其在神经病理性疼痛方面的作用。所以在临床使用时应密切注意相关的不良反应，及时评估镇痛效果，加强随访。这样才能在保证合理用药的同时，为丁丙诺啡治疗神经病理性疼痛积累宝贵的临床经验，更好的指导临床治疗。

参 考 文 献

[1]Almatroudi A,Husbands SM,Bailey CP,et al.Combined administration of buprenorphine and na-ltrexone produces antidepressant-like effects in mice.J Psychopharmacol,2015,29(7):812 ～ 821.

[2]Mégarbane B,Marie N,Pirnay S,et al.Buprenorphine is protective against the depressive effects of norbupre-norphine on ventilation.Toxicol Appl Pharmacol,2006,212(3):256 ～ 267.

[3]Dahan A,Yassen A,Bijl H,et al.Comparison of the respiratory effects of intravenous bupren orphine and fentanyl in humans and rats.Br J Anaesth,2005,94(6):825 ～ 834.

[4]Hugunin KM,Fry C,Shuster K,et al.Effects of tramadol and buprenorphine on select imm-unologic factors in a cecal ligation and puncture model.Shock,2010,34(3):250 ～ 260.

[5]神经病理性疼痛诊疗专家组.神经病理性疼痛诊疗专家共识.中国疼痛医学杂志,2013,19(12):705 ～ 710.

[6]Boyce S,Wyatt A,Webb JK,et al.Selective NMDA NR2Bantagonists induce antinociception without motor dysfunc-tion: correlation with restricted localisation of NR2B subu-nit in dorsal horn.Neuropharmacology,1999,38(5):611 ～ 623.

[7]Miletic G,Miletic V.Long-term changes in sciatic-evoked A- fi ber dorsal horn fi eld potentials accompany loose ligation of the sciatic nerve in rats.Pain,2000,84(2-3):353 ～ 359.

[8]Tsuda M,Ueno H,Kataoka A,et al.Activation of dorsal horn microglia contributes to diabetes-induced tactile allodynia via extracellular signal-regulated protein kinase signaling.Glia,2008,56(4): 378 ～ 386.

[9]Liao YH,Zhang GH,Jia D,et al.Spinal astrocytic activation contributes to mechanical allodynia in a mouse model of type 2 diabetes.Brain Res,2011,1368: 324 ～335.

[10]Obata K,Katsura H,Miyoshi K,et al.Toll-like receptor 3 contributes to spinal glial activation and tactile allodynia after nerve injury.J Neurochem,2008,105(6):2249 ～ 2259.

[11]Guetti C,Angeletti C,Marinangeli F,et al.Transdermal buprenorphine for central neupopathic pain:cllinical reports.Pain Practice,2011,11(5):446 ～ 52.

[12]Sun J,Guo W,Du X,et al.Buprenorphine different-ially affects M1-and M2-plarized macrophages from human umbilical cord blood.Eur Cytokine Netw,2017,28(2):85 ～ 92.

[13]Krausgruber T,Blazek K,Smallie T,et al.IRF5 promotes in fl ammatory macrophage polarization and TH1-TH17 responses.Nat Immunol,2011,12(3):231 ～ 238.

[14]何颖,万成福,宋涛，等.丁丙诺啡透皮贴联合普瑞巴林治疗老年带状疱疹后神经痛的临床观察.中国医药指南,2015; 13(21):1 ～ 2.

[15]Wojciech L,Grzegorz K.Long-term administration of high doses of transdermal buprenor-phine in cancer patients with severe neuropathic pain.Onco Targets Therapy,2015,8:3621 ～ 3627.

[16]Simpson RW,Wlodarczyk JH.Transdermal Buprenor-phine Relieves Neuropathic Pain: A Randomized,Double-Blind,Parallel-Group,Placebo-Controlled Trial in Diabetic Peripheral Neuropathic Pain.Diabetes Care,2016,39(9):1493 ～ 500.

[17]邓伟,邓晖,王磊,等.丁丙诺啡透皮贴联合加巴喷丁用于脊柱退变相关疼痛的临床观察华中科技大学学报（医学版）,2015,44(4):480 ～ 483.

[18]Correa-Illanes G,Ricardo GR,José Luis B Piñeros,et al.Retrospective analysis of 4 years of clinical experience with transdermal buprenorphine (Transtec) in post-traumatic pain.Pain Manage,2014,4(3):181 ～ 190 .

[19]Licina L,Hamsher C,Lautenschager K,et al.Buprenorphine/naloxone therapy for opioid refractory neuropathic pain following traumatic amputation: a case series.Mil Med,2013,178(7):858 ～ 861.

[20]Canneti A,Luzi M,Di Marco P,et al.Safety and efficacy of transdermal buprenorphine and transdermal fentanyl in the treatment of neuropathic pain in AIDS patients.Minerva Anestesiol,2013,79(8):871 ～ 883.