脑影像学对重度抑郁障碍预后预测的研究进展

孙 珊，沈宗霖，程宇琪，许秀峰

(昆明医科大学第一附属医院，云南 昆明 650032)

重度抑郁障碍(Major Depressive disorder，MDD)是一种常见的心境障碍，据世界卫生组织统计，MDD是目前世界疾病负担第三大疾患[1]。世界卫生组织预测：到2020年MDD将成为全球疾病负担第二大疾患，2030年将成为全球第一大疾病负担[2]。近年对MDD患者脑结构、功能的相关研究大幅增加，研究主要聚焦在探索MDD影像学相关的发病机制。尽管在这一领域已取得了较大进展，但这些研究结果并未给当前诊断和治疗范式带来任何改变，目前对MDD疗效和预后仍缺乏有效的预测手段。另一方面，目前MDD的治疗结局较差，既往研究表明，约2/3的MDD患者在经过有效抗抑郁药治疗后仍不能达到临床缓解[3]。而脑影像学被认为可能是预测疗效和判断预后的潜在方法。因此，通过脑影像学探索预测MDD的治疗结局成为一个新的研究方向。本文对抗抑郁药治疗MDD的治疗结局及相关脑结构和功能的影像学改变对预测MDD预后进行综述。

1 脑结构影像对MDD治疗及预后的预测研究

1.1 额叶

前额叶结构异常在MDD发病机制中具有重要意义，它与MDD患者的认知功能和情绪调节异常有关。荟萃分析显示，与正常人群相比，MDD患者背外侧和背内侧前额叶灰质体积较小[4]。MDD患者前额叶的灰质体积、皮层厚度与疾病的严重性呈负相关[5-6]；Li等[7]对44例复发性MDD患者经过6周抗抑郁药治疗后，未缓解MDD组左背外侧前额叶皮层灰质体积较已缓解MDD组小；关于老年MDD患者的研究显示，相比于正常对照组，MDD患者组前额皮层、颞叶灰质体积较小，治疗后，未缓解组MDD患者眶额叶皮层体积更小，缓解组MDD患者前额叶体积及皮层厚度增加[8-9]，提示额叶皮质厚度越薄、灰质体积越小，则MDD越不容易缓解。

以上研究结论提示额叶灰质结构的改变可能是MDD疾病严重性和抗抑郁治疗效果的双重指标，即额叶体积的减小可能不仅仅是MDD的生物学标记，也是MDD治疗缓解不良的生物学标记。

1.2 海马

脑影像学研究涉及最多的脑区为海马区，虽然众多研究结果同样存在异质性，但大部分研究均显示MDD患者海马灰质体积是减小的[10]。有家族史的MDD患者及首发未用药和缓解期MDD患者，都有不同程度的海马灰质体积减小[11-13]，说明海马与MDD的起病和发展密切相关。同时，不同程度的海马体积变化可以预测MDD的严重程度。此外，MDD的复发次数、严重程度及治疗难易程度与海马灰质体积相关[11,14]，推测海马体积可能是辨别MDD临床特征的标志。

Hsieh等[15-16]研究表明，MDD患者中海马体积较大者的疾病缓解率相对较高。较早的一项研究[17]结果显示，较小的海马体积与较长的累计患病时间存在相关性。Vakili等[18]研究表明，MDD患者经过氟西汀治疗8周后，女性治疗有效者的右侧海马体积大于治疗无效者。Sämann等[19]通过对167例MDD患者进行为期5周的抗抑郁药物治疗后，结果显示在基线期左侧海马体积较大的MDD患者抗抑郁药物治疗效果较好。Frodl等[20]对复发性抑郁患者进行三年随访，结果显示患者海马体积较小，即较小海马体积的MDD患者预后较差。Maller等[21]研究显示，较大的海马尾与抗抑郁药治疗后疾病缓解呈正相关，提示海马尾体积可能是抗抑郁药治疗敏感性的一个潜在的生物标志物。

综上所述，相较于正常人群，MDD患者海马体积较小，同时MDD疾病严重程度可能与海马体积减小相关，而较大的海马体积可能作为MDD的保护性因素，更有利于疾病的治疗和预后。

1.3 扣带回

扣带回是眶额皮质、杏仁核、岛叶、中隔核和下丘脑相互连接的重要区域，是与情感整合功能相关的重要脑区[22]。多项Meta分析均报道，MDD患者的双侧前扣带回灰质体积较正常人群小，这是唯一最稳定的脑区改变，且病程越长的患者这种变化越明显[4,23]。随后有研究显示，经过6个月随访，经治疗MDD未缓解患者的后扣带皮质明显薄于MDD已缓解患者[24]。Sämann等[19]研究表明，在MDD患者中，双侧后扣带回灰质体积较大与治疗有效存在相关。Serra-Blasco等[25]进行5年自然病程随访研究，结果表明右前扣带回较大体积是最佳预测抑郁症缓解的变量。

综合以上研究推测，经抗抑郁药物治疗后，扣带回灰质体积较大的MDD患者预后较好。

1.4 杏仁核

杏仁核在处理情绪过程中发挥着重要作用，其参与情感和记忆的活动，且涉及奖励过程、攻击性、母性、性及摄食等行为，并通过调节对外部刺激的情感反应参与认知功能[26-27]，杏仁核在MDD患者对负性情绪处理及负性评价过程中也是一个关键性的脑区[28]。

在脑结构研究中，杏仁核区域同样是重点脑区，但研究结果异质性较大，有些研究报道MDD患者杏仁核体积和密度较健康对照组低，也有研究报道MDD患者的杏仁核体积和密度较健康对照组高，另外一些研究报道MDD患者与健康对照之间杏仁核体积及密度没有明显差异[13,29]。Hamilton等[30]对杏仁核感兴趣区的研究显示，杏仁核仅在未服药的MDD患者中体积小，而其后Bora等[4]的VBM荟萃分析中显示，首发未服药MDD患者的杏仁核灰质体积与慢性患者及健康对照组相比，杏仁核灰质体积较小，与之前的研究结果相吻合，由此推测抗抑郁药物治疗或许可以逆转受MDD影响而缩小的杏仁核体积。然而，有ROI荟萃分析得出了完全相反的结果：杏仁核体积在MDD早期阶段增加，但随疾病病程发展而减小(在女性中较为明显)[31]。

在MDD病程发展过程中，杏仁核的体积可能存在动态变化，具体变化模式的相关研究尚不充分，故需要更多的相关领域研究对此进行佐证，因此以杏仁核体积变化预测MDD治疗预后的证据不足。

1.5 其他脑区

颞叶在MDD患者的脑结构影像研究中常被涉及，颞叶结构改变可能与疾病治疗相关，MDD患者颞中回和海马旁回体积减小较为常见[4]，邱美慧[32]研究结果显示，相比于健康对照组，单相抑郁组患者双侧颞上回体积较小。杨舒然等[33]研究显示，首发未经治疗的MDD患者组右侧颞上回体积较大。但有研究表明经过抗抑郁治疗后上述改变可发生逆转，经治疗后MDD缓解组颞下回皮质厚度较MDD未缓解组增加[34]。由此推测，在MDD的发生和治疗过程中颞叶可能存在结构动态的改变，这种改变可能有助于诊断和预测MDD的发生及治疗效果。

楔前叶是默认脑网络的重要脑区，首发抑郁症患者主要表现为楔前叶体积增大，而病程较长的慢性患者则表现为楔前叶体积减小[6]，由此推测，在疾病初始阶段，楔前叶可能代偿性增大，随病程进展后楔前叶体积可能逐渐减小。既往研究表明MDD患者的顶叶、左侧顶上回、左侧顶下回、缘上回皮层厚度较正常人群厚[6]，且MDD患者左侧顶下回皮层表面积更大，右侧顶下回皮层表面积更小，双侧楔前叶皮层折叠系数更小[35]，右侧楔前叶体积更大[36]。

2 脑功能影像对抑郁症治疗及预后的预测研究

功能磁共振(fMRI)作为现代神经影像学发展的重要工具，在临床上疾病的诊断方面，从原来磁共振技术的单一形态学进化到形态学与功能相结合。静息态fMRI(Resting-state fMRI，rs-fMRI)是指患者在安静、闭目、完全放松、尽量不思考问题的状态下进行fMRI扫描，其反映的是大脑处于静息状态下的神经活动。目前对于rs-fMRI的数据分析方法主要有局部一致性(Regional Hemogeneity，ReHo)和低频振幅(Amplitude of Low frequency Fluctuation，ALFF)，应用感兴趣区分析(Region of Interest，ROI)和独立成分分析(Independent Component Analyzsis，ICA)等可建立脑功能连接和功能网络。

大量影像学研究观察到MDD患者的多个脑区存在功能和结构的异常，其中主要包括杏仁核、海马、前扣带皮层(anterior cingulate cortex，ACC)、后扣带回皮质、内侧前额叶皮质以及神经回路的异常，包括默认模式网络，执行控制网络和突显网络等[37-39]。

同时，He等[40]研究显示，难治性抑郁症(Treatment resistant depression, TRD)的病理机制可能是对认知控制的损害，而治疗敏感性抑郁症(Treatment sensitive depression, TSD)主要触发了情感处理和情感认知功能的损害。该研究表明，静息态脑功能连接状态的不同反映了TSD与TRD不同的病理生理机制，可能对区分两种类型的MDD、预测预后和选择治疗方案起到指导意义。Johansen-Berg等[41]研究显示，MDD治疗效果与ACC膝下部介导的与眶额皮质、前扣带回皮质、伏隔核、下丘脑以及杏仁核或海马之间的高强度连接有关。Wang等[42]研究显示，背内侧前额叶功能连接强度的减低与MDD症状改善相关。治疗前ACC喙部(rACC)活动增高是预测后续较好的抗抑郁治疗效果的可靠指标[43]。MDD患者治疗前眶额叶皮质连接水平增加也可作为抗抑郁药物治疗有效的标志[44]。Cheng等[45]研究显示，尾状核、枕叶、颞叶皮质静息态功能变化是MDD患者临床缓解最佳的预测指标，抗抑郁药使用5小时和4周的静息态下神经变化可能预测MDD患者预后的情况。Gong等[46]研究显示，左侧海马的点效率降低与基线期抑郁程度呈负相关。Wu等[47]研究显示，相比较于TSD患者，TRD患者前额叶皮层区域的ReHo值较低，而颞叶边缘区域的ReHo值较高。

综上所述，随着rs-fMRI的发展，对MDD的功能影像学的认识不断完善，尤其在MDD的发病机制及疾病发展阶段的脑功能影像学变化中不断取得新的研究进展。

3 总结与展望

目前研究结果表明，许多重要脑区(海马、额叶、扣带回等)结构及功能的相关改变贯穿于MDD的起病到转归整个发展过程，且经过抗抑郁药物治疗后MDD患者脑结构和功能可能发生变化，故推测某些变化可能可以作为抗抑郁药治疗MDD效果及转归的早期预测指标。既往研究表明抗抑郁治疗效果可能通过治疗前脑局部结构和功能变化来进行预测，但需更加深入探索MDD患者治疗前后脑结构、功能活动与症状改善之间的关系，以及脑影像学预测MDD预后的有力证据。

综上所述，目前MDD患者脑结构与脑功能异常的研究结果尚不一致，这可能与研究样本量、疾病特点、治疗情况、数据采集和分析方法等多种因素有关。既往研究主要以基线期MRI感兴趣脑区结构、功能横向研究预测预后为主要研究方向，而随着病程发展的纵向研究较少且不够深入，特别是抗抑郁治疗后纵向脑影像MRI长时程随访研究较少。为更好预测MDD转归的生物学标记，今后研究应加大样本量，并按照MDD的不同亚型、起病时间和症状群，结合相关领域学科，实现多学科交叉、多模态的纵向MRI研究，在影像学方面为疾病诊断、疗效评估和预后预测提供更多帮助，更为选择抗抑郁药治疗方案以及研发更有效的抗抑郁药物提供影像学参考。

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