体素内不相干运动扩散加权成像在肝癌介入治疗预后中的价值

朱 正，赵心明，周纯武，欧阳汉，王 爽，王 倩，史 卓

国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科，北京 100021

原发性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）恶性程度高［1］，治疗效果欠佳。经动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）目前被认为是一种有效安全的延长患者生存期的方法。影响肝癌患者预后的因素很多，患者的年龄、性别、Child-Puch分级及治疗方法等临床相关因素，以及肿瘤大小、有无门静脉瘤栓等肿瘤自身因素均与肝癌预后相关［2-6］。MRI中的体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI）作为功能学成像，可测量活体内组织扩散和灌注信息，并进行定量分析［7］，有望从肿瘤的凋亡情况判断其预后。本研究的主要目的是研究影响肝癌患者TACE治疗的临床及IVIM-DWI指标因素，为预测肝癌TACE患者预后提供客观的MRI依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

收集2014年9月30日—2017年9月30日期间，于北京协和医院肿瘤医院明确诊断为原发性肝癌的初治并拟行TACE治疗的资料完整的患者，肿瘤呈单结节型或巨块型，分期为T1-3N0M0。入组标准如下：① 年龄18～80岁的患者；② 无MRI检查禁忌证（如幽闭恐惧症、造影剂过敏及心脏起搏器等）。排除标准：① 患者不同意进行IVIM-DWI序列检查；② 肿瘤最大径（maximal tumor diameter，MTD）＜2.0 cm；③ 肝功能分级Child-Puch C级；④ 患者无法配合完成随访。所有入组患者需在TACE治疗前2周内行肝脏MRI平扫、IVIM-DWI扫描及多期动态增强扫描，并在TACE治疗后4～6周再次进行IVIM-DWI检查，此后定期通过MRI或CT随访观察。TACE治疗前最终入组90例。本研究方案获得北京协和医院肿瘤医院伦理委员会批准，全部患者均于检查前签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

使用GE Discovery MR 750 3.0 T MR扫描仪，8通道体部相控阵线圈。检查前患者均需禁食4 h及训练呼吸（均匀自由呼吸及呼气末屏气）。MRI扫描序列包括：屏气横轴位T1WI双回波序列；横轴位T2WI脂肪抑制序列；呼吸触发横轴面IVIM-DWI。扫描参数：回波时间（echo time，TE）为60.8 ms，重复时间（repetition time，TR）为3 529 ms，矩阵为128×160，视野（field of view，FOV）为28 cm×34.0 cm～32.0 cm×40.0 cm，层厚/层间隔=5 mm/0.5 mm。共选用12个b值（0、10、20、50、100、150、200、400、600、800、1 000和1 200 s/mm2），b值为0～200 s/mm2时采集次数为2次，b值为400～1 000 s/mm2时采集次数为3次。横轴位屏气3D肝脏加速容积采集序列（liver acquisition with volume acceleration-extended volume，LAVA-XV）多期动态增强扫描：使用高压注射器经手背静脉注入对比剂钆喷酸葡胺（gadolinium diethylene- trianmine pentaacetic acid，Gd-DTPA），剂量为0.2 mL/kg，速率为2.5 mL/s，随后采用同样速率注入20 mL 0.9%NaCl溶液冲管。于注射对比剂后20 s开始采集，于注射对比剂后20、60、120及180 s分别采集肝脏动脉期、门静脉早期、门静脉晚期及延迟期图像。

1.3 图像后处理

所有患者进行基线IVIM-DWI检查和TACE治疗1次后IVIM-DWI检查。将全部IVIM-DWI原始数据导入GE公司AW4.6工作站，利用Functool软件对IVIM图像进行后处理。选择单指数模型处理［8］，生成标准表现扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图，计算ADC值；选择双指数模型处理［9］，生成纯扩散系数D（pure molecular diffusion，D）、伪扩散系数D*（pseudo-diffusion coeffcient，D*）及灌注系数f（perfusion fraction，f）参数图，并进行计算［7］。结合T2WI脂肪抑制图像及动态增强图像，将感兴趣区（region of interest，ROI）置于病灶含实性成分最多的扩散受限信号最明显区域的层面，尽量避开出血、坏死区域；手动绘制ROI，同一病灶的所有数据均需测量3次，并计算平均值。

1.4 治疗方法

所有患者均行TACE治疗。采用Seldinger方法，经股动脉将导管选择插入肝癌肿瘤供血动脉，根据肝内病灶部位、大小、数目，选择性应用如下药物：注射用盐酸吡柔比星，规格：10 mg/支，20～40 mg；注射用羟基喜树碱，规格：5 mg/支，20～30 mg；碘化油注射液，规格：含碘480 ng/mL，10 mL/支；明胶海绵颗粒栓塞剂，规格：＞100 mg/支，颗粒直径150～350 μm。其中TACE治疗1次者41例（45.6%），2次者24例（26.7%），3次者5例（5.6%），4次者3例（3.3%），5次及以上者17例（18.9%）。

1.5 随访

自2014年9月30日起，分别对90例患者的无进展生存期（progress-free survival，PFS）随访6～25个月。PFS以患者接受首次TACE治疗的日期为起点，以月为单位计算，随访终点为疾病进展或死亡，至统计日仍存活者作为截尾值处理。

1.6 统计学处理

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料以x+s表示，采用独立样本t检验、配对样本t检验和方差分析。分类资料的检验用χ2检验。各组患者评价终点为疾病进展或死亡，应用寿命表计算各组患者的累积生存率，以Kaplan-Meier生存曲线和Log-Rank检验比较各组患者的生存时间。应用多因素Cox回归分析，曲线间用对数秩检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床资料

患者共90例，其中男性73例，女性17例，年龄27～76岁，中位年龄53岁；病变长径为（5.74±3.42）cm。88例患乙型肝炎，2例患丙型肝炎。伴有瘤栓12例，无瘤栓78例。Child-Puch评分A级89例（其中5分者77例、6分者12例），B级1例。TACE治疗1次者41例（45.6%），2次者24例（26.7%），3次者5例（5.6%），4次者3例（3.3%），5次及以上者17例（18.9%）。其中70例（77.8%）甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）升高。治疗前AFP值（8 902.05±32 993.02）μmol/L，治疗后AFP值（4 616.13±19 193.78）μmol/L，差异无统计学意义（P=0.071）。治疗前ALT值（44.90±55.87）U/L。

2.2 Cox多因素回归分析

将性别、年龄、病变长径、瘤栓有无、AFP及ALT值6个临床指标，治疗前ADC、D、D*、f值，以及治疗后ADC、D、D*、f值8个IVIM-DWI定量指标进行多因素分析，得出性别、年龄、治疗前D*值、治疗前f值及治疗后D*值共5个指标的肝癌TACE治疗后的PFS差异有统计学意义（P性别=0.030，P年龄=0.005，P治疗前D*＜0.001，P治疗前f值=0.007，P治疗后D*＜0.001，表1），即男性、高龄、高治疗前D*值、高治疗前f值及高治疗后D*值的患者预后差。

2.3 影响原发性肝癌TACE治疗的生存分析

除性别外，其余指标均为连续性变量，以中位数为分界值，即年龄、治疗前D*值、治疗前f值和治疗后D*值4个指标分别以53岁、14.1×10-3mm2/s、23.63%和11.9×10-3mm2/s为界值，使用Kaplan-Meier生存曲线，绘制相应的生存曲线。采用对数秩检验，发现年龄（图1）及治疗前D*值（图2）2个指标预测预后的差异有统计学意义。即高龄组（＞53岁）、高治疗前D*值（＞14.1×10-3mm2/s）者预后更差（P高龄组=0.027，P治疗前D*=0.003）。而性别、治疗前f值及治疗后D*值3个指标的生存曲线差异无统计学意义（P性别=0.301，P治疗前f值=0.075，P治疗后D*=0.334）。

表1 影响肝癌TACE治疗预后的临床及IVIM-DWI指标的Cox多因素分析

图 1 高龄组与低龄组患者的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

目前原发性HCC的预后受多种因素影响，其评价尚无统一标准，不同学者选取的指标和侧重点不同，导致了结果的差异性［9-18］。本研究结果显示，在评估的14个指标中，性别、年龄、治疗前D*值、治疗前f值及治疗后D*值共5个指标的肝癌TACE治疗后的PFS差异有统计学意义，而年龄、治疗前D*值是独立影响因素。

图 2 治疗前D＊值高值组与低值组的Kaplan-Meier生存曲线

本研究首次提出治疗前D*值是HCC患者TACE治疗的独立预后因素，即治疗前D*值（＞14.1×10-3mm2/s）高者预后更差。D*值与毛细血管网的微循环灌注相关，主要反映组织毛细血管流速，从而反映肿瘤灌注情况，并为临床治疗提供定量信息。本研究中治疗前、治疗后D*值均是预后的影响因素，但仅治疗前D*值是预后的独立影响因素，即患者治疗前通过MR功能学定量指标可预测其预后，优于本研究中ADC值的预测能力。TACE治疗后1个月的ADC比值是HCC独立预后因素（P＜0.001）［19］。治疗前ADC值亦可预测非可切除肝癌的预后，治疗前ADC值高者预后差［13］。而Kim等［18］通过分析20例HCC患者，认为ADC值可预测肝癌同步放化疗的预后，低ADC值者预后差。不一致的原因，可能与两项研究的入组病例及治疗方式不同有关。但本研究中ADC值在肝癌TACE治疗的PFS预测中差异无统计学意义，可能与ROI测量方式不同有关。同时，年龄在本研究中亦是HCC预后的独立影响因素，即年龄＞53岁者预后更差。Chedid等［14］的研究亦显示，老年男性、分化差的肿瘤患者预后更差。

部分研究表明，性别是肝癌预后的独立影响因素，女性较男性预后好，这可能与激素受体相关［15］。本研究显示，性别及治疗前f值、治疗后D*值与预后相关，但不是预后的独立影响因素。分析原因，可能是因为男女例数相差较多（男∶女=73∶17）。f值是指在体素中毛细血管容积占整个组织容积的比值，与正常或未成熟毛细血管的微血管密度有关，某种程度上可以反映血管生成的速度，亦与HCC预后相关。

D值较单指数模型ADC值而言，能相对较真实地反映组织中水分子的扩散状态。Woo等［16］的研究显示，D值较ADC值区分高级别与低级别HCC更准确，因此D值可以作为从影像角度间接反映病理分级而预测预后的因素。Wu等［17］通过30例HCC患者发现，TACE早期治疗后24～48 h的D比值是预测PFS的独立预后因素，而本研究中D值并非预后因素，可能与扫描机型不同、ROI勾画及b值选取不同相关。Kim等［18］通过研究20例HCC患者同步放化疗PFS，发现ADC值预测的最佳诊断界值为1.008×10-3mm2/s，且其在PFS生存分析中差异有统计学意义（P＜0.001），低ADC值者预后差。Wu等［17］的研究显示，TACE早期治疗后24～48 h的ADC比值是预测PFS的独立预后因素。Vandecaveye等［19］的研究显示，TACE治疗后1个月的ADC比值是预测肝癌PFS的独立预后因素（P＜0.001）。但本研究中ADC值在HCC的PFS预测中差异并无统计学意义。

大多数学者认为，AFP、肿瘤大小、门静脉瘤栓是影响肝癌预后的独立危险因素［20］。Qu等［11］的研究显示，高Child-Pugh分级、肿瘤体积大、门静脉瘤栓及远处转移是肝癌的独立预后因素。Chedid等［14］的研究显示，肿瘤大小、微血管浸润以及肝硬化是肝癌的独立预后因素。但亦有研究显示，AFP不是小肝癌预后的独立影响因素［3］，大小亦不是单发无血管侵犯肿瘤的独立预后因素［21］。本研究结果显示，有无门静脉瘤栓的Cox因素分析中，差异无统计学意义（P＞0.05）。推测其原因，可能是入组患者中仅12例伴有瘤栓，而78例无瘤栓，差异较大。

本研究b值的选取比大多数研究更多［20-21］。Woo等［16］按照Koh等［22］推荐的8个b值（0、25、50、75、100、200、500和800 s/mm2）更适用于临床扫描而非科研扫描。Ichikawa等［21］的研究亦采用12个b值，与本研究相同，而部分研究选取的b值更多，为16个［22-24］。Colagrande等［25］的研究显示，增强前与增强后的ADC值及IVIM指标差异无统计学意义，即增强扫描造影剂等对ADC值、IVIM检查的影响差异无统计学意义。Woo等［16］注射造影剂后在增强扫描序列进行IVIM扫描，而本研究在平扫序列进行IVIM扫描。

本研究的局限性如下：样本量较小，需要在进一步研究；未测量治疗前、后IVIM指标变化的△值是否对结果产生影响。同时，IVIMDWI中ROI为实性区域扩散受限最明显区域，未将坏死、出血等区域包含在内，而部分研究是将肿瘤的最大横截面作为测量层面。最后，本研究中患者的TACE治疗方法亦不完全不同，部分患者使用碘油及吡柔比星或羟基喜树碱剂量略低，或许会对预后产生一定影响。

综上所述，年龄及治疗前D*值是肝癌TACE治疗预后的独立影响因素。即高龄（＞53岁）、高治疗前D*值（＞14.1×10-3mm2/s）者预后更差。

［参 考 文 献］

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