重复经颅磁刺激对失眠患者睡眠参数影响的Meta分析❋

高毅东，黄俊山，张 瑜，陈铭奇

(1. 福建中医药大学,福州 350000； 2. 福建省中医药研究院,福州 350000；3. 福建省中医睡眠医学重点实验室,福州 350000)

失眠是指主观或客观上的睡眠质量或数量达不到人体需要并影响白天日常活动的一类疾病，属于中医学“不得卧”“不得眠”“目不瞑”范畴，其病位在心，但与肝密切相关[1]。肝经起于足，循身侧上达巅顶，肝气条畅则全身气机不失其常，气机条畅则寤寐得宜，一有怫郁则阴阳失和而致不寐。《血证论》:“人寤则魂游于目，寐则返于肝”，可见肝在睡眠中起着重要的作用，肝不藏魂是失眠的重要病机[2]。临床上，从肝论治方药治疗失眠有效率达82.89%[3]。外治方面,重复经颅磁刺激通过脉冲磁场刺激额、顶叶降低大脑兴奋性，进而促进睡眠。额、顶叶是认知、情绪调节的重要中枢，亦为肝经在头部的循行部位，肝经运行失常在脑叶存在脑电信号增高的表现[4]，经颅磁刺激通过降低大脑兴奋性亦可起到调达肝气的作用。

现代医学认为，睡眠是非快动眼(NREM)和快动眼(REM)2个睡眠时相交替循环3～5次的过程。NERM睡眠时相分为4期，其中1、2期为浅睡眠，易被唤醒，3、4期为深睡眠，不易被唤醒[5]。失眠患者表现为睡眠时间减少,潜伏期延长,S2、S3、S4、REM期时间减少[6]。M. Massimini[7]认为，经颅磁刺激可作为物理手段诱导慢波而改善睡眠。本研究试从循证医学角度，探讨重复经颅磁刺激对比其他非经颅磁刺激对失眠患者各睡眠参数的具体影响。

1 研究方法

1.1 纳入标准

纳入重复经颅磁刺激与非经颅磁刺激(包括药物及其他非药物疗法)治疗失眠睡眠参数影响的临床随机对照试验，语种为中英文；纳入对象：诊断标准参照《国际疾病和分类》第10版(ICD-10)非器质性失眠、《精神障碍的诊断统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)原发性失眠、《中国精神疾病分类方案与分类标准》第3版(CCMD-3)失眠症等，排除继发性原因(包括戒断、焦虑、抑郁等)；干预措施：试验组为重复经颅磁刺激为主，对照组为非经颅磁刺激，余常规治疗2组需相同，疗程不限；结局指标：多导睡眠图(PSG)、匹兹堡睡眠质量评分(PSQI)、临床疗效，其中PSG为必备指标。

1.2 排除标准

排除综述、基础研究等非临床随机对照试验及对照、结局指标不合适者。

1.3 检索

检索万方、维普、中国知网、Embase及PubMed5个数据库,时间从建库至 2016年10月。中文检索式为(失眠OR不寐OR睡眠障碍)AND(经颅磁刺激OR磁疗OR磁)，在主题词中检索。英文检索式(“Magnetic Field Therapy” OR “Transcranial Magnetic Stimulation”) AND (“Sleep Initiation and Maintenance Disorders”OR“insomnia)。

1.4 文献纳入、排除及资料提取

由2名研究者单独对检索到的文献按纳入排除标准进行筛选，有疑议进行商讨，仍有疑议请专家判别。确定纳入文献后，提取文献中包括作者、样本量、干预措施、刺激方式、结局指标、仪器型号等。提取资料后采用RevMan 5.3软件进行统计分析，对各试验进行异质性检验。当P>0.05或I2<50%则采用固定效应模型，当P<0.05或I2>50%时则采用随机效应模型。计数资料相对危险度(relative risk,RR)、连续变量采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)及其95%置信区间(confidence intervals,CI)表示。

1.5 纳入研究偏倚风险评价

采用Cochrane系统评价手册5.3对随机对照试验的“偏倚风险评估”工具7个评价条目对纳入文献的方法学质量进行评价,包括选择偏倚，如随机及分配隐藏方式；实施偏倚，如研究者与受试者盲法；测量偏倚，如测量者的盲法；随访偏倚，如不完全报告结局；报告偏倚，如选择性报告结局及其他偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

按预定检索策略检索5个数据库，共检索出552篇文献，导入Note Express软件，查找重复题录及阅读题目和摘要后，33篇文献可能符合纳入标准，获取全文进一步筛选后，最终纳入7个研究[8-14]共442例受试者。

2.2 纳入研究的基本特征

表1显示，基线可比性均为“可比”，受试对象均为原发性失眠患者。试验组干预措施为重复经颅磁刺激，对照组为镇静催眠药或伪经颅磁刺激治疗。结局指标:一是多导睡眠图(PSG)有7个研究报道[8-14]；二是匹兹堡睡眠质量评分(PSQI)有4篇研究报道[9-12]；三是临床疗效，有2个研究报道[13-14]。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

纳入的7篇文献中2篇[10,14]提及随机方式，偏倚为“低分险”，1篇[8]未按随机方式，偏倚为“高风险”，余研究随机方式未知，偏倚为“不清楚”，7篇研究中结局指标均完整，故随访偏倚及报告偏倚均为“低分险”，2篇[11-12]提及双盲方法，偏倚为“低风险”，余是否盲法均为“不清楚”; 是否存在其他偏倚均为“不清楚”。

2.4 治疗结局

2.4.1 对比非经颅磁刺激各睡眠参数的治疗效应 表2显示，7个研究[8-14]报道经颅磁刺激对比非经颅磁刺激对睡眠参数的影响，其中睡眠时间及REM%异质性小，采用固定效应模型，余睡眠参数异质性均较大，采用随机效应模型。结果显示，在睡眠时间、睡眠潜伏期及S1%比较差异无统计学意义(P>0.05)，在睡眠效率、觉醒次数、觉醒时间、S2%、S3%及REM%比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4.2 对比药物各睡眠参数的治疗效应 表3显示，5个研究[8-10,12-13]报道经颅磁刺激对比药物对睡眠参数的影响，其中睡眠潜伏期、觉醒次数、S2%、S3%异质性大，采用随机效应模型，余睡眠参数异质性小，采用固定效应模型。结果显示，在睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、觉醒时间及S1%比较差异无统计学意义(P>0.05)，在觉醒次数、S2%、S3%、REM%比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 重复经颅磁刺激对比非经颅磁刺激对各睡眠参数影响的Meta分析结果

表3 重复经颅磁刺激对比西药对各睡眠参数影响的Meta分析结果

2.4.3 睡眠质量量表评分(PSQI)比较 图1显示，4个研究[9-12]报道了经颅磁刺激对PSQI的影响，其异质性大，采用随机效应模型。结果显示，经颅磁刺激可减低PSQI睡眠质量量表评分，其差异有统计学意义(WMD=-2.84，95%CI[-5.30，-0.38]，P<0.05)。

图1 治疗后试验组与对照组睡眠量表评分(PSQI)的Meta分析

2.4.4 临床疗效比较 图2显示，2个研究[13-14]报道了经颅磁刺激治疗失眠的临床疗效，其异质性小，采用固定效应模型。结果显示，经颅磁刺激可提高临床疗效，其差异有统计学意义(RR=1.22，95%CI[1.03，1.44]，P<0.05)。

图2 治疗后试验组与对照组临床疗效Meta分析

3 讨论

中医学认为，寤寐是阴阳二气作用于人体所产生的生理反应。《灵枢·口问》：“阳气尽阴气盛则目瞑，阴气尽阳气盛则寤矣。”《类证治裁》曰:“阳气自动而之静，则寐；阴气自静而之动，则寤；不寐者，病在阳不交阴也。”正常的睡眠是阴平阳秘的表现，失眠是阴阳失衡的结果[15]。肝体阴用阳，在调节阴阳、气机、情志中有重要作用。肝藏血，血摄魂，若肝气郁结、气血调摄失常易致魂失其位、升降失常、情志不畅是为不寐。

磁场广泛存在于人体和宇宙之间，以无形的磁场带动人体有形的气血运行，气血调和则肝得濡养、魂魄得宁，以达到阴阳平衡的健康状态[16]。重复性经颅磁刺激(rTMS)利用磁场原理，低频(≤1 Hz)可抑制大脑皮质兴奋性，高频(≥5 Hz)可提高兴奋性。刺激部位以左右额、顶叶区为主，该区为肝经的主要循行部位。滕晶[4]发现，肝气郁结者存在脑电增高的表现，经颅磁刺激通过低频刺激肝经循行部位，即额、顶叶区可减低脑电信号，起到疏肝达郁的作用。人体睡眠-觉醒周期由兴奋性和抑制性两类递质调节，失眠患者脑内抑制性递质明显减低[17]，而低频rTMS可促进其释放进而改善睡眠，体现中医“虚则补之”的辨治法则。此外研究[18-19]发现,低频rTMS可促进脑内抑制性递质5-羟色胺及γ-GABA的释放，5-羟色胺减少是焦虑状态的因素。中医学认为肝可调畅情志、通达气机，肝气郁结易致气机失常而不寐，因此刘运洲[20]认为低频刺激可缓解焦虑从而改善睡眠。综上，经颅磁刺激可能是通过疏肝而改善睡眠质量的。

本研究结果发现，rTMS治疗失眠的优势在于增加S2、S3、REM睡眠期。慢波睡眠分为S3和S4期，有利于体力和精神的恢复[21]。S4期随年龄增大而逐渐减少。本研究纳入的患者年龄偏大，不排除这方面的因素，且7篇文献中仅1篇[14]记录S4期。另外在睡眠监测中，S1期各项睡眠指标不稳定，不利于取样而发生误差，S2、S3睡眠及S3、S4睡眠的区分往往并不容易[22]，故张春华[8]将S3期和S4期合并记录。REM睡眠受年龄影响相对较小，随睡眠时间的减少而减少。经颅磁刺激治疗效应受刺激部位、刺激频率、刺激强度的影响[23]。本研究纳入7篇临床研究在这3个方面都是相同的，均为Magstim系列产品，故其治疗效应是相似的。Meta分析结果发现，经颅磁刺激对比非经颅磁刺激包括药物等在觉醒次数、S2期、S3期、REM睡眠期等方面比较差异有统计学意义。在综合以上因素下，低频重复经颅磁刺激(low-frequency rTMS)可提高慢波睡眠时间及REM睡眠相，进而提高睡眠质量且临床疗效明显。

综上，低频重复经颅磁刺激可增加慢波睡眠及REM睡眠，从而提高睡眠质量。但本研究纳入的7篇文献方法学质量参差不齐，未来仍需更多的高质量临床随机对照试验，并纳入有关肝郁证失眠患者的临床随机对照试验得以证实。

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