ERβ表达与原发性乳腺癌预后的相关性分析

王雪宁，朱明慧，纪增辉，王晓伟，徐翠翠

廊坊市第四人民医院1肿瘤科，2医务科，4神经内科，5产科，河北 廊坊 065700

3文安县医院普外科，河北 廊坊 065800

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据临床流行病学统计，其在女性恶性肿瘤中的发病率已高居第1位[1]，严重威胁女性的健康。近年来，随着肿瘤标志物在疾病的诊断、治疗和预后评估中的应用日益重要和广泛，诸多恶性肿瘤标志物的研究已成为临床研究的热点。在与乳腺癌相关的基础研究中发现，雌激素受体β（estrogen receptor β，ERβ）参与乳腺癌的发生、发展和转归，故认为ERβ与乳腺癌的治疗预后具有相关性[2]。本研究通过探讨ERβ在乳腺癌组织中的表达与乳腺癌综合治疗预后的相关性，旨在为临床乳腺癌综合治疗的预后评估提供科学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月至2013年12月于廊坊市第四人民医院就诊的204例乳腺癌患者。纳入标准：①全部为女性；②经术后病理组织活检确诊为原发性浸润性乳腺癌；③雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性；④腋窝淋巴结阳性。排除标准：①患者合并其他组织的恶性肿瘤；②患者合并生殖或内分泌系统疾病以及可对待检测ERβ的阳性表达产生干扰的疾病；③患者合并肝肾功能异常及心脑血管等内外科严重疾病。204例乳腺癌患者的年龄为28～70岁，平均（45.4±15.5）岁；临床分期：Ⅱ期107例，Ⅲ期97例。

1.2 方法

全部患者均行乳腺癌改良根治术，术后给予系统性辅助化疗序贯内分泌治疗或单独内分泌治疗。其中，化疗方案采用环磷酰胺+多柔比星+5-氟尿嘧啶（FAC）方案：环磷酰胺，静脉滴注，使用剂量为500 mg/m2，第1天使用；多柔比星，静脉滴注，使用剂量为50 mg/m2，第1天使用；5-氟尿嘧啶，静脉滴注，使用剂量为500 mg/m2，第1天使用。21 d为1个周期，连续化疗6个周期。内分泌治疗药物采用依西美坦，口服，每天25 mg，至随访结束，所有患者均未停药。检测全部患者术后乳腺癌组织中ERβ的表达水平，并观察患者综合治疗后的1年复发率及死亡率，分析各项指标与ERβ表达的相关性。所有患者均手术切除乳腺癌组织，同时采用免疫组织化学法检测乳腺癌组织中ERβ的阳性表达情况，计算阳性表达评分，并分析其表达程度与乳腺癌综合治疗预后的相关性。

1.3 判定标准

预后评价主要观察乳腺癌患者的1年复发率和死亡率。患者组织中ERβ的表达程度采用光学显微镜下盲法比较，随机选择5个高倍镜视野进行评分。染色强度评分：无色为0分，浅黄色为1分，黄色为2分，棕褐色为3分。阳性细胞所占百分比评分：无阳性细胞为0分，阳性细胞数目所占比例1%～25%为1分，阳性细胞数目所占比例26%～50%为2分，阳性细胞数目所占比例51%～75%为3分，阳性细胞数目所占比例76%～100%为4分[3]。总分为肿瘤细胞染色强度和阳性细胞所占百分比两项评分之和；其中，≥3分为ERβ表达阳性，﹤3分为ERβ表达阴性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析乳腺癌组织中ERβ的表达与乳腺癌患者复发及生存的相关性。若回归系数的最大似然估计值和OR值均﹥0，则阳性表达水平与该指标呈正相关，反之为负相关。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后

所有患者均随访12～26个月，中位随访为18个月。经综合治疗，204例乳腺癌患者的1年复发率为19.1%（39/204），死亡率为7.4%（15/204）。

2.2 影响ERβ表达的单因素分析

1年复发和死亡患者乳腺癌组织中ERβ的表达评分均高于1年未复发和生存的乳腺癌患者，临床分期为Ⅲ期乳腺癌组织中ERβ的表达评分高于Ⅱ期，差异均有统计学意义（P﹤0.01）；绝经与未绝经患者乳腺癌组织中ERβ的表达评分比较，差异有统计学意义（P﹤0.05）。（表1）

表1 影响ERβ表达的单因素分析（分，±s）

表1 影响ERβ表达的单因素分析（分，±s）

因素 例数（n=204）ERβ表达评分t值P值

2.3 ERβ表达与乳腺癌患者生存及复发的相关性分析

经Logistic回归分析，生存患者的OR值﹤0，复发患者的OR值﹥0；乳腺癌组织中ERβ的表达与乳腺癌患者的生存及复发具有相关性（P﹤0.05）。（表2）

3 讨论

由于乳腺癌筛查尚未普及，早期症状不典型，确诊时肿瘤直径多超过2 cm，约1/3的患者伴有淋巴结转移[4]，单纯手术治疗不能提高患者的生存率。因此，临床治疗多采用包括手术、化疗及内分泌治疗在内的系统性综合疗法[5-6]。本研究选取204例ER阳性、HER2阴性、淋巴结阳性的乳腺癌患者，根据IBCSG11-93和IBCSGⅦ/12-93联合研究的结论[7-8]，采用FAC化疗方案序贯依西美坦内分泌治疗，或者依西美坦单独内分泌治疗作为全身系统性治疗方案，其中，含蒽环类的FAC化疗方案被认为是乳腺癌的一线化疗方案，在手术基础上可明显提高乳腺癌患者的生存率。依西美坦属于第三代类芳香化酶抑制剂，具有不可逆地与芳香化酶结合，抑制雌激素生成的作用。芳香化酶抑制剂可以通过抑制芳香化酶的活性阻断雌激素的合成，从而减少激素受体阳性乳腺癌的复发转移风险[9]。

ERβ是雌激素受体的亚型之一，属于甾体激素受体超家族成员，主要见于人类乳腺、脑、心血管、泌尿生殖系统和骨组织等。有研究发现，ERβ具有保护正常乳腺组织、抑制恶变的作用，属于重要的抑癌基因之一[10]。针对其作用机制的分子研究发现和证实，经ERβ基因转染的乳腺癌细胞可出现明显细胞周期G1/S期停滞，甚至诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞的增殖。此外，研究发现，ERβ可以对抗ERα，进而降低肿瘤的发生率[11]。

虽然部分研究均认为ERβ属于抑癌基因，具有较好的乳腺癌保护作用，但由于分子信号通路和作用的复杂性，并随着基础研究的深入，部分研究甚至得出了相反的结论，认为ERβ的高表达具有导致乳腺癌发生，并促进其浸润、转移和复发的作用。因此，目前关于ERβ的在乳腺癌中的生物学行为尚无统一定论，既有抑癌效应，又具有促进乳腺癌细胞增殖和抑制乳腺癌细胞凋亡的作用[12]。

本研究通过对乳腺癌组织中ERβ的表达水平与综合治疗的预后进行相关性分析发现，1年复发或死亡乳腺癌患者乳腺癌组织中ERβ的表达水平高于1年无复发或生存的乳腺癌患者，且与乳腺癌患者的生存呈负相关，与复发呈正相关，因此，本研究推测ERβ可能促进乳腺癌的浸润、复发和转移。同时，本研究亦表明检测患者术后乳腺癌组织中ERβ的表达情况，可评估乳腺癌患者综合治疗的预后，指导临床治疗。

综上所述，本研究仍存在诸多不足之处，如研究仅限于单一的ERβ表达水平检测，未能进行更多肿瘤生物标志物的检验，也未能进行细胞水平的调控研究。因此，要充分阐明ERβ与乳腺癌患者预后的相关性，需要更进一步的研究证实。

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