恩度联合紫杉醇、卡培他滨治疗晚期胃癌合并腹膜转移的疗效分析

肖芳芳，郭茜，齐秀恒

中国石油中心医院肿瘤科，河北 廊坊 065000

晚期胃癌发生腹膜转移在临床中较为常见，其中，化疗是晚期胃癌的主要治疗方法，可以改善胃癌患者的预后，但目前尚无标准的治疗方案。既往化疗方案的不良反应大，且疗效有限，因此，如何提高晚期胃癌合并腹膜转移患者的临床疗效和生存质量，延长患者的生存时间是目前临床的一大难题，也是目前的研究热点。恩度是中国自主研发的重组人血管内皮细胞抑制剂，研究表明，其对血管生成的抑制作用效果好、安全性高。本研究回顾性分析了60例晚期胃癌合并腹膜转移患者的临床资料，总结并比较了不同方案的临床疗效和不良反应发生情况，旨在为晚期胃癌的治疗提供科学选择药物的理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年2月至2016年2月于中国石油中心医院收治的60例晚期胃癌合并腹膜转移患者的临床资料。纳入标准：①治疗前，患者均经病理或细胞学检查确诊为晚期胃癌合并腹膜转移；②所有患者的卡氏评分（Karnofsky’s performance scoring，KPS）﹥60分；③预计生存期≥3个月；④未进行过全身化疗；⑤血常规及心电图指标基本正常；⑥无本研究使用的药物禁忌。排除标准：①对化疗药物过敏者；②肝肾功明显异常者；③合并其他系统严重疾病者。60例晚期胃癌合并腹膜转移患者中，男35例，女25例；年龄54.9～80.7岁，平均（68.2±11.9）岁；病程0.4～4.0年，平均（2.5±1.2）年；中分化腺癌36例，低分化腺癌19例，印戒细胞癌5例；经上腹部增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）确诊患者55例，经腹腔镜检查确诊患者5例。根据治疗方案的不同将患者分为试验组（n=32）和对照组（n=28）。对照组患者采用紫杉醇联合卡培他滨化疗方案，试验组患者采用恩度联合紫杉醇、卡培他滨方案。其中，对照组患者中，男17例，女11例；年龄54.9～79.5岁，平均（67.2±12.3）岁；病程0.4～4.0年，平均（2.2±1.8）年；腹膜转移18例（64.3%），腹盆腔淋巴结转移15例（53.6%），转移性恶性腹腔积液11例（39.3%），卵巢种植转移7例（25.0%）。试验组患者中，男18例，女14例；年龄58.3～80.7岁，平均（69.5±11.2）岁；病程0.4～3.8年，平均（2.1±1.7）年；腹膜转移22例（68.8%），腹盆腔淋巴结转移17例（53.1%），恶性腹腔积液13例（40.6%），卵巢种植转移17例（53.1%）。两组患者的年龄、性别、病程比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者采用紫杉醇联合卡培他滨化疗方案进行治疗。紫杉醇剂量为135～175 mg/m2，缓慢静脉滴注；卡培他滨1000 mg/m2，餐后30 min口服，早晚各1次，d1～d14。试验组在对照组治疗方案的基础上加用了恩度，7.5 mg/m2静脉滴注，d1～d14，间隔7 d，每21天为1个周期[1]。两组患者的化疗疗程均为2～6个周期，每例患者均接受至少2个周期的化疗。清晨空腹抽取外周静脉血液3～5 ml测定血清肿瘤标志物，静脉血液凝固后，以3 000 r/min的速度离心10 min，分离血清，将样本于15～30℃的室温下保存，时间不超过8 h。若8 h内无法完成，需于2～8℃的温度下冷藏保存，但不能超过48 h。其中，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）采用化学发光免疫分析（chemiluminescent immunoassay，CLIA）法检测；糖类抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）采用电化学发光免疫分析（electrical chemiluminescent immunoassay，ECLIA）法检测。

1.3 评估标准

评估标准包括腹膜转移程度、疗效、血清肿瘤标志物和不良反应的评估标准；测量病灶包括原发病灶和腹膜转移灶。

参照日本胃癌研究会制定的胃癌腹膜转移分级标准[2]评估腹膜转移程度。胃癌腹膜转移分级：①P0，胃浆膜、大网膜、小网膜、肠系膜、腹腔脏器浆膜以及腹壁、腹膜无播种性转移；②P1，近胃癌腹膜（横结肠以上，包括大网膜）有播种，而远处腹膜（横结肠以下腹膜和膈面）无转移；③P2，远处腹膜少数转移（仅卵巢转移也记作P2），可计数；④P3，远处腹膜多数转移，无法计数。

患者在治疗过程中，每2个周期结束后全面复查1次，并进行1次疗效评价。评价标准参照2009年RECIST修订版1.1版实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST version 1.1）对患者进行评价：①完全缓解（complete response，CR），所有目标病灶消失；②部分缓解（partial response，PR），基线病灶最大径之和至少减少30%；③疾病稳定（stable disease，SD），基线病灶最大径之和有减少但未达PR或增大但未达疾病进展（progressive disease，PD）；④PD，基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。疗效评价结束后，出现PD或严重不良反应不耐受的患者则停止该化疗方案。

血清肿瘤标志物的测定：将两组患者治疗前后的血清CEA、CA72-4的指标进行比较。治疗后的检测时间与影像学检查同步，于下一个周期化疗前1周内复查。以患者最后接受的化疗周期数为截点进行疗效评定。检测血清肿瘤标志物CEA和CA72-4，其阳性判定指标为检测值分别高于5.00 ng/ml、10.00 μg/ml。

根据美国国立癌症研究所（NCCN）制定的通用不良反应术语标准，将抗肿瘤药物不良反应分为1～4级：1级，轻度反应；2级，中度反应；3级，严重反应；4级，致命的严重反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

试验组接受2个周期化疗的患者为3例（9.4%），4个周期化疗的患者为9例（28.1%），6个周期化疗的患者为20例（62.5%）。对照组接受2个周期化疗的患者为5例（17.9%），4个周期化疗的患者为8例（28.6%），6个周期化疗的患者为15例（53.6%）。试验组患者的RR为62.5%，高于对照组患者的17.9%，差异有统计学意义（χ2=5.323，P﹤0.05）；试验组患者的DCR为81.3%，高于对照组患者的 28.6%，差异有统计学意义（χ2=5.715，P﹤0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 不良反应发生情况的比较

两组患者的主要不良反应为恶心呕吐、脱发及手足反应、心律失常。试验组和对照组患者的不良反应总发生率分别为56.3%（18/32）和71.4%（20/28），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.287，P﹥0.05）。（表2）

表2 两组患者的不良反应发生情况

2.3 血清肿瘤标志物CEA、CA72-4的比较

末次化疗结束后，两组患者血清肿瘤标志物CEA、CA72-4的含量较治疗前均有所下降（P﹤0.05），试验组患者肿瘤标志物CEA、CA72-4的含量下降程度均较对照组明显（P﹤0.05）；两组患者血清肿瘤标志物CEA、CA72-4的含量比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 两组患者治疗前后肿瘤标志物CEA、CA72-4的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后肿瘤标志物CEA、CA72-4的比较（±s）

组别CEA（ng/ml）治疗前 治疗后CA72-4（μg/ml）治疗前 治疗后

3 讨论

胃癌的起病较为隐匿，多数中国的胃癌患者发现时已处于晚期，因此，患者的生存期短，预后差。如何延长胃癌患者的生存时间并提高其生活质量是亟需临床工作者研究和探讨的问题。化疗为晚期胃癌的主要治疗方法，可以改善胃癌患者的预后，但是目前尚无标准的化疗方案。肿瘤的生长依赖于新生血管的生成，肿瘤细胞内的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与血管内皮抑素表达水平的比值越高，肿瘤生长得越快[3-4]。VEGF可与血管内皮特异性结合，促进血管内皮生长。血管内皮抑素能够抑制血管内皮细胞的生长，进而抑制新生血管的生长。基于这一机制的抗肿瘤血管生成治疗是近年来肿瘤治疗的新策略，通过抑制肿瘤新生血管的生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移。胃癌属于富血供生长的恶性肿瘤，抗肿瘤血管生成治疗的效果值得期待。

恩度是中国自主研发的重组人血管内皮细胞抑制剂，血管的生成抑制作用效果强，安全性好。其作用机制包括以下几点：①特异性作用于肿瘤新生细胞的血管内皮，通过诱导凋亡、抑制迁移等机制抑制肿瘤生长；②调节肿瘤细胞血管内皮抑素的表达和蛋白水解酶的活性致肿瘤细胞休眠。而其不良反应轻，安全性好，不易产生耐药性[5-7]。

紫杉醇、卡培他滨及恩度被广泛应用于治疗各种恶性肿瘤，取得了一定疗效，但对晚期胃癌发生转移的治疗研究甚少。紫杉醇与卡培他滨联合应用能够起到杀伤肿瘤细胞的作用，恩度能够抑制肿瘤血管的生成[8-9]。本研究结果表明，试验组患者的RR为62.5%，DCR为81.3%，均高于对照组（P﹤0.05），治疗效果更好，病情控制得更加稳定。治疗后，两组患者血清肿瘤标志物CEA、CA72-4的含量均有所下降，但是加用恩度的患者，其血清肿瘤标志物CEA、CA72-4的含量下降更明显（P﹤0.05），说明紫杉醇和卡培他滨联合恩度可以降低肿瘤标志物的水平，改善患者的生存质量。此外，试验组和对照组患者的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），说明联合用药并未加重不良反应。

恩度与贝伐珠单抗同属于抗血管生成药物，在实际应用中，恩度与贝伐珠单抗分别凸显其不同的临床疗效[1-10]。Cartwright等[11]和 Bendell等[12]指出，一线化疗失败的患者在二线治疗时联合使用贝伐珠单抗，可使患者的生存时间延长。在新辅助治疗方面，亦有研究表明，联合使用贝伐珠单抗具有较好的安全性和较高的缓解率[13]。恩度与贝伐珠单抗相比较，其作用靶点广泛，可以下调促血管生成和促进肿瘤增殖转移因子的表达，如低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）、VEGF、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、整合素（integrin）等，从而抑制血管内皮的生长，但是效力不如贝伐珠单抗强。贝伐珠单抗通过与VEGF-A亚型结合，从而阻断其与VEGFR-2受体Fms样酪氨酸激酶-1/激酶结构域区受体（fms-like tyrosine kinase-1/kinase domain region receptor，Flt-1/KDR）结合。但本研究中恩度凸显其临床疗效，一方面可能与本研究进行的为近期疗效分析，并未行生存分析有关，另一方面与样本数量较少有关。恩度在胃癌中的治疗研究尚处于起步阶段，仍需多中心、大样本综合分析其疗效，特别是对于腹膜转移晚期胃癌的治疗研究。综上所述，紫杉醇和卡培他滨联合恩度治疗晚期胃癌合并腹膜转移患者的临床效果较好，对疾病的控制率较高，并未增加患者的不良反应，安全性高，值得临床推广。

参考文献

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