中国蒽环类药物治疗淋巴瘤专家共识

石远凯 孙燕 马军 王华庆 双跃荣 白鸥 孙秀华 何小慧 宋永平 李玉富 吴密璐沈丽达 张会来 张明智 张清媛 苏航 邹立群 陈国安 金川 林桐榆 胡建达 姜文奇高玉环 黄昱 姜时雨

蒽环类药物（anthracyclines）是在肿瘤内科治疗发展历程中具有里程碑意义的药物，也是霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）化疗的基本和重要药物，得到广泛应用，即使在靶向治疗、免疫治疗等新疗法不断出现的今天，仍然是很多实体肿瘤和血液淋巴系统恶性肿瘤的基础性治疗药物。为了进一步规范蒽环类药物在肿瘤治疗中的合理应用，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织专家制定了系列的《中国蒽环类药物治疗恶性肿瘤专家共识》，包括《中国蒽环类药物特性专家共识》《中国蒽环类药物治疗淋巴瘤专家共识》《中国蒽环类药物治疗白血病专家共识》《中国蒽环类药物治疗乳腺癌专家共识》《中国蒽环类药物治疗泌尿系统恶性肿瘤专家共识》《中国蒽环类药物应用心脏毒性处理专家共识》等。这些专家共识将陆续发表，本文是《中国蒽环类药物治疗淋巴瘤专家共识》。

1 淋巴瘤治疗中各蒽环类药物的选择

阿霉素是淋巴瘤化疗方案中最经典的蒽环类药物，因临床研究的证据最为充分，推荐在此类药物中作为首选药物。表阿霉素的心脏毒性和骨髓毒性较阿霉素轻。吡喃阿霉素的脱发、心脏毒性和骨髓毒性弱于阿霉素。米托蒽醌的心脏毒性较轻，可用于老年患者，但一线治疗的疗效似乎较阿霉素差，多用于解救治疗。脂质体阿霉素的心脏毒性轻于阿霉素，多用于老年淋巴瘤、皮肤淋巴瘤患者。

2 含蒽环类药物方案在淋巴瘤中的适用范围

化疗是淋巴瘤的主要治疗手段之一，蒽环类药物是许多联合化疗方案的重要组成部分，有时需要与生物免疫治疗药物或靶向治疗药物联合使用。淋巴瘤是一大类疾病，不同病种间的治疗方案有所不同。

2.1 霍奇金淋巴瘤

HL包括以下分型：1）经典型HL：经典型HL的主要一线化疗方案均包括蒽环类药物。初治患者可选择的化疗方案包括阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪（ABVD）方案、阿霉素+长春花碱+氮芥+长春新碱+博来霉素+依托泊苷+泼尼松（Stanford V）方案［1-2］，增高剂量的依托泊苷+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+博来霉素+泼尼松+甲基苄肼（BEACOPP）方案［3］、增高剂量的BEACOPP方案继之以ABVD方案联合放疗［4］。推荐ABVD方案作为我国经典型HL的标准方案。Stanford V方案和BEACOPP方案虽得到国外指南推荐，但在我国尚未得到普遍应用，今后可在有条件的中心使用。复发难治经典型HL患者可选择的化疗方案较多，常用的含蒽环类药物的方案有美司钠+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷（MINE）方案。2）结节性淋巴细胞为主型HL：一线化疗方案可选择ABVD和环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案等。

2.2 非霍奇金淋巴瘤

NHL是一组恶性疾病的总称，起源于B淋巴细胞、T淋巴细胞或自然杀伤（NK）细胞。分为淋巴母细胞淋巴瘤和成熟B细胞淋巴瘤、成熟T和NK细胞淋巴瘤。

NHL的临床病程可以表现为惰性、侵袭性或高度侵袭性。一般而言，对于高度侵袭性和侵袭性淋巴瘤，无论分期如何，化疗均是主要的治疗手段。对于高度侵袭性淋巴瘤和B细胞侵袭性淋巴瘤，蒽环类是一线化疗方案中的重要药物。对于外周T细胞淋巴瘤，化疗方案各异。CHOP方案是治疗侵袭性淋巴瘤的经典方案。对于惰性淋巴瘤，化疗方案不一定包含蒽环类药物。对于有些类型的B细胞淋巴瘤，推荐在化疗基础上加用利妥昔单抗，以提高疗效。

对于各种类型的NHL，解救治疗有多种方案可供选择。含蒽环类药物的方案仅是多种治疗中的一种选择，米托蒽醌常出现在此类方案中。以下按病理类型分别介绍含蒽环类药物方案的治疗指征。

2.2.1 成熟B细胞淋巴瘤 1）弥漫大B细胞淋巴瘤：弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是NHL中最常见的类型，临床表现为侵袭性病程。DLBCL的治疗模式包括内科治疗和放疗等在内的综合治疗，内科治疗包括化疗和生物靶向治疗。治疗策略应根据年龄、国际预后指数（inter⁃national prognostic factors index，IPI）评分和分期等进行相应的调整。利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）方案是DLBCL标准的一线免疫化疗方案，少数医疗中心选用剂量密集的R-CHOP方案、剂量调整的利妥昔单抗+依托泊苷+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（R-EPOCH）方案。对于左心室功能差或非常虚弱的患者，可选择利妥昔单抗+环磷酰胺+依托泊苷+泼尼松+甲基苄肼（R-CEPP）、利妥昔单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松（R-CDOP）、利妥昔单抗+环磷酰胺+米托蒽醌+长春新碱+泼尼松（R-CNOP）、剂量调整的R-EPOCH或利妥昔单抗+环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+泼尼松（R-CEOP）方案。对于有合并症的年龄80岁以上患者，可采用R-mini-CHOP方案。对于伴中枢神经系统受侵的患者，需要在以上方案的基础上加用甲氨蝶呤全身化疗或鞘注药物。解救治疗含有蒽环类药物的方案为MINE方案。2）滤泡性淋巴瘤：1级和2级滤泡性淋巴瘤（follicular lympho⁃ma，FL）属于惰性淋巴瘤，3级FL特别是3b级FL的治疗等同于DLBCL。对于有治疗指征的1级和2级FL患者，可选择化疗、免疫化疗或放疗［5-6］。含有蒽环类药物的化疗方案有CHOP方案，可与利妥昔单抗联合应用。二线治疗方案中含蒽环类药物的方案有利妥昔单抗+氟达拉滨+米托蒽醌+地塞米松（RFND）方案。3）套细胞淋巴瘤：套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）自然病程可以表现为侵袭性和惰性。初始治疗可选择的含蒽环类药物的化疗方案包括硼替佐米+利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松（VR-CAP）、R-CHOP、调整剂量的利妥昔单抗+地塞米松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素并与高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替（R-Hyper CVAD）方案［5-6］等。对于年轻患者可以采用高强度化疗方案。4）伯基特淋巴瘤：伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）属于高度侵袭性NHL，治疗以化疗为主，但CHOP方案疗效不理想，高剂量强化化疗可提高疗效。联合利妥昔单抗可以改善患者长期生存，特别是对年龄60岁以上的患者获益更大。但需进行中枢神经系统预防性治疗，并充分预防肿瘤溶解综合征的发生。BL可选择的含蒽环类药物的化疗方案包括：CAL⁃GB10002（环磷酰胺+泼尼松继以含异环磷酰胺或环磷酰胺治疗数周期；大剂量甲氨喋呤+亚叶酸+长春新碱+地塞米松+阿霉素或依托泊苷或阿糖胞苷；或鞘内甲氨喋呤+阿糖胞苷+氢化可的松三联治疗方案［7］联合利妥昔单抗、CODOX-M（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱，鞘内注射甲氨喋呤+阿糖胞苷，继以高剂量全身甲氨喋呤治疗）/IVAC（异环磷酰胺+阿糖胞苷+依托泊苷及鞘内注射甲氨喋呤）交替应用方案［8-9］±利妥昔单抗、剂量调整的R-EPOCH或调整剂量的R-Hyper CVAD。二线治疗方案中含蒽环类药物有剂量调整的R-EPOCH。

2.2.2 成熟T细胞淋巴瘤 成熟T细胞淋巴瘤亦称外周T细胞淋巴瘤。对于间变性淋巴瘤激酶（ana⁃plastic lymphoma kinase，ALK）阳性的间变大细胞淋巴瘤，推荐方案包括CHOP-21和环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+依托泊苷+泼尼松（CHOEP-21）方案。对于外周T细胞淋巴瘤非特指型、ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母T细胞淋巴瘤和肠病型T细胞淋巴瘤，化疗方案首先考虑CHOEP、CHOP-14、CHOP-21或剂量调整的EPOCH；也可考虑Hyper CVAD方案［5-6］。二线治疗中包含蒽环类药物的方案有剂量调整的EPOCH方案和MINE方案。鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，EN⁃KL）对CHOP方案化疗疗效欠佳，目前不推荐含蒽环类化疗方案用于此类型淋巴瘤的治疗。

3 含蒽环类方案的药物组成与剂量

淋巴瘤对化疗敏感，蒽环类药物的剂量与淋巴瘤疗效明确相关。在患者可耐受的情况下，应尽量给予足够剂量和足够疗程的药物。对于一些高强度的化疗方案，应在有经验的医疗中心按合适的剂量给予。

淋巴瘤常用的含蒽环类药物化疗方案的组成和推荐的剂量见表1。由于临床上患者的情况各异，应根据每个患者的具体情况决定药物剂量。临床上如用其他蒽环类药物替代阿霉素，则CHOP方案推荐表阿霉素剂量为60～90 mg/m2、吡喃阿霉素剂量为25～40 mg/m2、脂质体阿霉素剂量为20～25 mg/m2。

表1 淋巴瘤常用的含蒽环类药物的化疗方案

4 蒽环类药物不良反应及处理

心脏毒性是蒽环类药物重要的不良反应，用药前应进行心功能的检查和评估，包括心电图、超声心动、心肌酶谱检查等，特别是对于有心绞痛、心律失常和心功能不全病史者，更应该全面评估，用药过程中应实时监测心功能。蒽环类药物的心脏毒性预防和治疗及其他不良反应的处理详见《中国蒽环类药物特性专家共识》及相关专著等。

专家组成员

顾问

孙 燕 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

组长

石远凯 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

委员

马 军 哈尔滨血液病肿瘤研究所

王华庆 南开大学天津人民医院

双跃荣 江西省肿瘤医院

白 鸥 吉林大学第一医院

孙秀华 大连医科大学附属第二医院

何小慧 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

宋永平 河南省肿瘤医院

李玉富 河南省肿瘤医院

吴密璐 青海大学附属肿瘤医院

沈丽达 云南省肿瘤医院

张会来 天津医科大学肿瘤医院

张明智 郑州大学第一附属医院

张清媛 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

苏 航 中国人民解放军307医院

邹立群 四川大学华西医院

陈国安 南昌大学第一附属医院

金 川 广州医科大学附属肿瘤医院

林桐榆 中山大学附属肿瘤医院

胡建达 福建省血液病研究所，福建医科大学附属协和医院

姜文奇 中山大学附属肿瘤医院

高玉环 河北医科大学第四医院

执笔人

何小慧 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

石远凯 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

学术秘书

黄 昱 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

姜时雨 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

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