早期肠内免疫营养对食管癌根治术后近期生存质量及临床结局的影响*

徐延昭,郭瑞霞,张月峰,温士旺,吕会来,朱永刚,苏 鹏,田子强△

(河北医科大学第四医院：1.胸五科；2.放疗科，石家庄 050011)

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，也是癌症中对生存质量影响最大的疾病之一[1-2]。外科手术是食管癌的主要治疗手段，随着科技和社会的进步，人们对术后生存质量的要求也逐渐增高。腔镜技术在食管癌外科领域的应用使食管癌患者获益良多，与此同时，肠内营养的应用越来越受到广泛重视，它所具有的保护胃肠道功能的优势，也已得到广泛的认可。如果全腔镜食管癌根治术后的患者早期积极给予肠内免疫营养，生存质量必然会大幅度提高，术后并发症相对减少。目前国内对全腔镜食管癌根治术后患者生存质量的研究相对较少。本研究为前瞻性随机对照研究，通过对全腔镜食管癌根治术后的患者早期给予肠内免疫营养(EIN)，观察EIN对其术后生存质量及临床结局的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年5月至2016年11月在本院确诊为食管癌并行全腔镜食管癌根治术的患者，所有患者术前检查包括：血常规、尿常规、食管造影、电子胃镜或超声内镜、心电图、超声心动图、肺功能，同时行胸部联合腹部增强CT、颈部B超检查判断肿瘤的大小、浸润深度、与周围组织的关系，淋巴结的位置及大小，以排除远处转移和食管肿瘤的明显外侵。纳入标准[3]：(1)术前病理确诊为食管鳞状细胞癌者；(2)营养风险筛查2002(NRS-2002)评分小于3分者；(3)无远处转移者；(4)临床分期Ⅰ～Ⅲ期者；(5)术前未行放、化疗者；(6)术前2周内未使用清蛋白和免疫增强剂者；(7)所有患者均为R0切除。排除标准：(1)严重心、肝、肺、肾功能不全；(2)先天性氨基酸代谢异常或其他代谢性和变态性疾病；(3)糖尿病和甲状腺功能疾病；(4)幽门梗阻或消化道梗阻。

1.2全腔镜下食管癌根治术 两组患者进行同样的术前准备，禁食、禁饮8 h。手术当日晨起留置胃管。所有病例均在全身麻醉下行全腔镜食管癌根治手术(胸腔镜腹腔镜联合食管癌根治颈部吻合术)，两组术中均行空肠造口术，肠外营养组空肠造口管备用。手术操作均由同一组医师完成。术中发现肿瘤侵犯其他脏器无法根治切除或损伤肝脏、脾脏或胰腺的病例予以剔除。术前30 min预防性应用抗生素，术后应用自控式镇痛泵止痛24 h，如患者疼痛难忍应用非甾体类抗炎药物，避免使用阿片类药物止痛(如曲马多等)。

1.3营养支持 符合上述条件的患者共110例，其中男54例，女56例。将入选患者(由随机软件NDST提取)分为EIN组(n=56)和肠外营养(PN组，n=54)。两组患者年龄、性别、教育程度、婚姻状况、肿瘤位置、临床分期、术中出血等方面差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究由本院伦理委员会审核通过，入组患者均签署知情同意书。两组患者给予相同的总热量，按非蛋白质热量104.65 kJ-1·kg-1·d-1，EIN组采用华瑞公司生产的瑞能，其每100 mL含热量546 kJ、糖类10.4 g、蛋白质5.85 g、精氨酸(Arg)0.23 g、脂肪7.2 g、ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)0.3 g、核苷酸0.13 g、膳食纤维1.3 g及各种微量元素、矿物质和维生素等。在术后第1天EIN组经空肠造口管给予5%葡萄糖500 mL，术后第2天给予目标热量的1/3，第3天给予1/2，第4天全量补充EN液。应用全量营养液不足部分由静脉营养补充，肠内营养温度控制在38～42 ℃,采用输液泵匀速泵入。PN组糖脂比为1∶1，热氮比为150 kcal∶1 g。氮源由复方氨基酸注射液提供，非蛋白质热量30%～40%由20%中长链脂肪乳剂供给，60%～70%由10%葡萄糖和5%葡萄糖供给，并加入水溶性维生素、脂溶性维生素、多种微量元素等补充维生素及微量元素等，经中心静脉进行营养支持。两组患者术后7 d行食管造影，无吻合口瘘后开始经口进流质食物。

表1 两组患者一般资料比较

续表1 两组患者一般资料比较

1.4观察指标 (1)生存质量问卷调查：全部测试由受过专门培训的同一技术人员完成，包括欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)生活质量核心质量表标准问卷(QLQ-C30)与食管癌患者补充量表(QLQ-OES18)。评价患者治疗前和出院时的生活质量，评分标准范围为0～100分，功能性项目得分越高，症状性项目得分越低，表示患者生存质量越好。(2)临床指标：术后首次肛门排气时间、术后并发症发生情况(包括切口感染、吻合口瘘、肺部感染、心率失常等)、术后拔除胸腔引流管时间、住院时间。

2 结 果

2.1两组患者术前、术后生存质量比较 两组患者术前各功能项目和症状项目得分差异均无统计学意义(均P>0.05)。术后EIN组全部功能项目得分均显著高于PN组(均P<0.05)，症状项目得分显著低于PN组(均P<0.05)，见表2、表3。

2.3两组患者临床指标比较 (1)术后首次排气时间：EIN组早于PN组，差异有统计学意义(t=10.075,P=0.000)。(2)术后拔除引流管时间：EIN组早于PN组，差异有统计学意义(t=9.968,P=0.000)。(3)术后出现并发症例数：吻合口瘘8例(此8例吻合口瘘患者均术后第7天行食管造影证实，经保守治疗后痊愈出院)，其中EIN组3例，PN组5例，两组吻合口瘘发生率差异无统计学意义(χ2=0.621,P=0.431)；肺炎25例，EIN组8例，PN组17例，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.629,P=0.003 1)；其他并发症EIN组4例(心律失常3例、脓胸1例)，PN组7例(心律失常2例、脓胸2例、乳糜胸1例、泌尿系感染2例)，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.035,P=0.309)。(4)住院时间：EIN组与PN组相比，住院时间明显缩短，差异有统计学意义(t=10.224,P=0.000)，见表4。

表2 两组患者治疗前后生存质量问卷调查(QLQ-C30)得分比较分)

续表2 两组患者治疗前后生存质量问卷调查(QLQ-C30)得分比较分)

续表2 两组患者治疗前后生存质量问卷调查(QLQ-C30)得分比较分)

续表2 两组患者治疗前后生存质量问卷调查(QLQ-C30)得分比较分)

表3 两组患者治疗前后生存质量问卷调查(QLQ-OES18)得分比较分)

续表3 两组患者治疗前后生存质量问卷调查(QLQ-OES18)得分比较分)

表4 两组患者术后首次排气时间、拔管时间、感染并发症例数、住院时间比较

2.4相关性分析 两组患者生存质量问卷评分(以总体健康状况为代表)与临床各指标(术后首次排气时间、拔管时间、住院时间)呈负相关性(均P=0.000)，其中EIN组相关系数绝对值高于PN组，即生存质量评分越高，术后排气时间、拔管时间及住院时间越短，见表5。

表5 两组患者生存质量评分与术后首次排气时间、拔管时间、住院时间相关性分析(r值)

3 讨 论

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，以胸中下段部位居多，外科手术是食管癌的主要治疗手段[4]。随着外科技术与围术期管理水平的进步，食管癌手术由传统开胸逐渐向微创化发展，与传统开胸手术相比，微创食管癌切除手术具有创伤小、术中出血少、淋巴结清扫彻底、术后疼痛轻、5年生存率高等优点[5-7]。但术后并发症(包括吻合口瘘、肺部感染、喉返神经损伤、营养不良等)仍然是威胁患者生命与生存质量的主要因素。与此同时，食管癌患者因为对病情的担忧以及手术方面的恐惧，在临床上常伴有不同程度的心理问题，容易导致术后生存质量下降。有研究发现经过手术的食管癌患者，其术后生存质量明显降低[8]，甚至延续到术后6个月[9]。

目前，肠内营养的重要性已经得到共识，只要肠功能存在，就应当早期应用肠内营养[10-13]。EIN制剂瑞能配方中富含免疫增强剂精氨酸、ω-3 PUFA和抗氧化维生素A、C、E等营养物质。有研究证实，精氨酸能活化巨噬细胞的抗肿瘤细胞毒效应，刺激多种激素分泌，增加胸腺的自主信号转导，促进T淋巴细胞增殖和释放，增强巨噬细胞的吞噬能力和自然杀伤细胞(NK)对肿瘤细胞的溶解作用[14-15]。其含ω-3 PUFA 高达0.3 g /100 mL，不仅在肿瘤的预防、发生中有着重要的抑制作用，而且对肿瘤细胞生长和改善其对化疗药物的敏感性均有一定作用[16]。

由EORTC编制的癌症患者EORTC QLQ-C30是欧洲的癌症量表，是适用于各类癌症患者的标准问卷，已广泛应用于多种癌症的研究，其信度、效度得到了广泛的验证[17-18]。其子量表QLQ-OES18专门用于评估食管癌患者的生活质量，是一种补充于核心量表使用的食管癌特异性及与治疗相关的补充模式表，包含测定食管癌相关症状及治疗不良反应的18个条目，而且已在欧美部分国家使用[19-20]。国内学者也逐渐引入该量表，并被验证是可靠的、有效的 、敏感的，可共同应用于临床评估食管癌患者的生活质量[21]。从理论上来讲，患者术后快速恢复体力和胃肠道功能可以改善患者的生存质量。本研究采用EORTCQLQ-C30及QLQ-OES18对食管癌患者手术前后的生存质量进行评价，结果显示由于EIN应用，患者的体力得到快速恢复，患者在功能项目得分高于PN组，症状项目得分低于PN组，显示EIN组的生存质量优于PN组。

本研究结果亦显示EIN组术后肛门排气时间及引流管拔除时间明显早于PN组，肺炎并发症及住院时间明显少于PN组，进一步佐证了EIN能改善患者的预后，促进患者的快速康复。在本研究中，EIN组发生吻合口瘘例数少于PN组，但二者比较差异无统计学意义，可能与样本量少、外科技术、个体差异等有关。同时本研究将生存质量量表与临床结局进行相关性分析，得出二者有较高的相关性，且EIN组的相关系数绝对值高于PN组，即EIN组生存质量越高，术后排气时间及拔管时间越早，肺炎并发症越少，住院时间越短。

综上所述，腔镜食管癌根治术后患者早期应用EIN安全、可行、有效，能提高患者的近期生存质量、改善患者的预后、促进患者的快速康复。只要根据患者的耐受情况，制订合适的肠内营养序贯疗法，在规范的NST团队协作管理下，将会使更多行此类手术的患者受益。但本研究存在样本量较少、随访时间短等不足，本课题组后续将进一步扩大样本量，进行长期大样本随访分析加以佐证。

[1]卫生部卫生统计信息中心,全国肿瘤防治研究办公室.中国恶性肿瘤危险因素研究[M].北京:中国协和医科大学出版社,2003:235.

[2]任国琴,苏纯音,薛永生,等.食管癌患者生存质量的研究现状[J].中华护理杂志，2008,43(2):161-163.

[3]赫捷.中国抗癌协会食管癌专业委员会.食管癌规范化诊治指南[M].2版.北京:中国协和医科大学出版社,2013:99-107.

[4]毛友生,赫捷,薛奇,等.全国食管癌规范化诊治推广之路[J].中华胃肠外科杂志,2013,16(9):801-804.

[5]BLOM R L,KLINKENBIJL J H,HOLLMANN M W,et al.Results of the introduction of a minimally invasive esophagectomy program in a tertiary referral center[J].J Thorac Dis,2012,4(5):467-473.

[6]张裔良,马龙飞,马晓,等.常规吻合器行全腔镜Ivor-Lewis食管癌根治术的安全性和近期疗效[J].中华胸心血管外科杂志,2013,29(11):641-643.

[7]袁勇,胡杨,陈龙奇,等.分层吻合在胸腹腔镜食管癌切除术后的应用[J].中华胸心血管外科杂志,2016,32(8):470-473.

[8]何吉,尤振兵,田文泽,等.食管癌患者术后早期肠内营养对术后近期生存质量的影响[J].中华全科医师杂志,2014,13(9):780-782.

[9]VIKLUND P,WENGSTRFIM Y,ROUVELAS I,et al.Quality of life and persisting symptoms after oesophageal cancer surgery[J].Eur J Cancer,2006(42):1407-1414.

[10]CODNER P A.Enteral nutrition in the critically ill patient[J].Surg Clin North Am,2012,92(6):1485-1501.

[11]盛玉,李梅,姜斌,等.婴幼儿先天性胆总管囊肿术后早期肠内营养与肠外营养[J].中华临床营养杂志,2016,24(6):209-214.

[12]OSLAND E,YUNUS R,KHAN S,et al.Early enteral nutrition with in 24 h of intestinal surgery versus later commencement of feeding:a systematic review and metaanalysis[J].J Gastrointest Surg,2009,13(6):1163-1165.

[13]成红刚,丁连安,牛冬光,等.上消化道重建术后早期肠内营养临床有效性研究[J]．中国现代普通外科进展,2010,13(12):967-969.

[14]KAZUHIKO F,KUDSK K A.Nutrition and gut immunity[J].Surg Clin North Am,2011,91(4):55-77．

[15]BEIER H R,BRANDSTRUP B.Influence of postoperative enteral nutrition on cellular immunity.A random double-blinded placebo controlled clinical trial[J].Int J Colorectal Dis,2012,27(4):513-520.

[16]XU Y S,LI Z.Immunonutrition in surgical patients[J].Surgical Therapy,2009,10(8):771-777.

[17]VIKLUNDP,LINDBLADM,LAGERRGRENJ.Influenceofsurgeryrelatedfactorsonquality

of life after esophageal or cardia cancer resection[J].World J Surg,2005,29(7):841-848.

[18]STRAATMAN J,JOOSGTEN P J,TERWEE C B,et al.Systematic review of patient-reported outcome measures in the surgical treatment of patients with esophageal cancer[J].Dis Esophagus,2015,3(3):163-164.

[19]BLAZEBY J M,CONROY T,HAMMERLID E,et al.Clinical and psychometric validation of an EORTC questionnaire module,the EORTC QLQ-OES18,to assess quality of life in patients with oesophageal cancer[J].Eur J Cancer,2003,39(10):1384-1394.

[20]LAGERGREN P,JOHAR A M,LAGERGREN J.Validation of the reflux scale in the European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-OES18[J].Eur J Cancer,2013,49(5):1097-1103.

[21]李惠霞,杨华,朗文静,等.量表EORTC QLQ-OES 18在中国食管癌患者中的有效性验证[J].重庆医学,2016,45(21):2969-2972.