mRNA和miRNA调控动物肌肉生长发育及其在绵羊中的研究进展

孙丽敏，姜怀志

（吉林农业大学动物科学技术学院，吉林长春 130118）

转录组是指在某一特定功能状态下，细胞内转录出来的所有RNA的总和，包括mRNA和非编码RNA。狭义上，转录组通常指所有mRNA的总和，因为在所有类型的RNA中，mRNA是蛋白质生成的直接模版[1]。随着分子生物学技术的广泛应用，mRNA对各类生命活动的调控作用已有大量研究，其对动物肌肉的生长发育同样有着重要的调控作用。miroRNA（miRNA）是一类长度为22个核苷酸的内源性单链非编码小RNA分子[2]。miRNA在转录后通过对靶基因抑制或降解的负调控作用发挥生物学功能。研究表明，miRNA调控作用遍及生命体的各种活动中，其能够解释诸多生命现象的本质、细胞行为以及疾病的发生机制，如生物体生长发育、器官形成、细胞增殖分化与凋亡等[3-6]。但是，许多动物的mRNA和miRNA的研究仍停留在以高通量测序为基础的表达模式研究上，而其在动物肌肉生长发育中的作用机制研究甚少。本文就动物肌肉形成机制、mRNA和miRNA在动物肌肉生长发育过程中发挥的调控作用及其在绵羊中的研究进展进行综述，并对未来研究进行了展望。

1 动物骨骼肌的形成机制

骨骼肌是动物体具有重要生物学功能的可再生器官，由大量的肌纤维即肌细胞组成，其呈纤维状结构，具有明显的横纹，因此又被称为横纹肌。骨骼肌纤维的经典分类命名方法包括3种：第1种是根据骨骼肌的颜色将其分为红肌和白肌；第2种是根据骨骼肌收缩速度的快慢分为快肌或慢肌[7]；第3种是根据骨骼肌中ATP酶活性和琥珀酸脱氢酶活性分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx型，即慢速氧化型、快速氧化型、快速酵解型和中间型[8-9]。骨骼肌的生成过程分为不同的阶段，在胚胎发育时期，骨骼肌主要由中胚层发育而来，中胚层的衍生结构分化生成体节多能干细胞，体节多能干细胞分化成肌肉始祖细胞，肌肉始祖细胞再分化生成肌节，肌节细胞继续分化生成成肌细胞，大量成肌细胞不断增殖分化融合形成肌管，肌管包括初级肌管和次级肌管，肌管中包含肌原纤维结构，肌原纤维不断成熟分化最终形成肌纤维[10-11]。在胚胎后期和出生后，肌纤维不断生长最终发育成熟。动物出生后，肌肉的生长主要依赖于肌纤维长度的增长和体积的增加，肌纤维数量不再发生改变[11-13]。

2 调控肌肉生长发育相关mRNA的研究进展

肌肉生长发育是一个复杂的生物学调控过程，而基因调控涉及所有生物学行为和表型。转录因子作为基因调控家族的主要成员，在高等动物生长发育和进化过程中发挥着至关重要的作用[14-16]。

2.1 肌调节因子家族 生肌调节因子家族（MRFS）主要包括Myf5、Mrf4、MyoD和MyoG4个基因。该家族基因中包含的螺旋-环-螺旋结构区域，可以介导结合DNA或E蛋白盒，从而启动诸多肌肉特异性基因的表达，发挥其对肌肉生长发育的调控作用[17-18]。Myf5是在中胚层中成肌细胞形成前最早表达的基因[19]，当小鼠敲除MyoD或Myf5基因后，可以通过延长Myf5或MyoD表达，保证肌肉的正常生成[20]。当小鼠同时敲除MyoD和Myf5基因后，则会出现骨骼肌发育无法启动骨骼肌缺失[21]。而Myf5基因的突变会直接影响Mrf4基因发挥调控功能[22]。小鼠敲除MyoG基因后，对MyoD基因的表达量没有影响[23]。这些研究表明，在MRFS中，Myf5和MyoD基因先表达，调控骨骼肌肌原细胞的增殖分化，影响骨骼肌纤维类型的形成[24]，Myf4和MgoG基因则在肌管和肌纤维的形成过程中发挥作用，Myf4和MgoG基因是位于Myf5或MyoD基因下游发挥调控作用。

2.2 肌肉生长抑制素 肌肉生长抑制素（MSTN）也称GDF-8，是转化生长因子（TGF-β）超家族的成员之一[25]。McPherron等[26]于1997年首次在小鼠中发现了MSTN，在胚胎发育早期，MSTN表达仅限于发育中体节的肌节间隔部分，在胚胎后期和成熟的动物体内，MSTN在机体不同的肌肉组织中均有表达，并确定了其对肌肉生长发育所发挥的抑制调控作用。自此，学者们开始关注和研究该基因对肌肉生长发育的调控作用，发现MSTN主要在以下几个方面发挥作用：首先，对肌肉的生长具有抑制作用。McPherron等[26]研究发现，小鼠敲除MSTN基因后，小鼠肌肉重量显著高于对照组，这依赖于肌肉细胞的增生和肥大；Lee等[27]研究发现，小鼠敲除MSTN基因后，小鼠肌肉体积显著高于对照组；Kambadur等[28]将比利时蓝牛和皮埃蒙特牛的MSTN基因的编码区进行突变，出现了著名的“双肌”现象。而Abe等[29]、Zmmers等[30]研究发现，过表达MSTN基因可以使小鼠出现肌肉减少消瘦的情况。其次，MSTN基因对脂肪代谢的调控作用。McPherron等[31]研究发现，缺失型小鼠脂肪含量减少。Lin等[25]研究发现，MSTN的缺失可抑制脂肪的发生过程。Argiles等[32]研究也发现，MSTN基因在脂肪的生成过程中发挥重要作用。最后，MSTN对成肌细胞的增殖和分化具有抑制作用。van Hoef等[33]研究发现，MSTN基因通过对p21基因的上调作用和对MyoD和MyoG基因的下调作用，抑制小鼠成肌细胞的增殖和分化。刘晨曦等[34]和Langley等[35]研究发现，过表达MSTN基因可以显著抑制MyoD和MyoG基因的表达，从而抑制成肌细胞分化。Sartori等[36]和刘晨曦等[34]研究发现，MSTN基因的过表达可以上调Smad3基因的表达。以上研究表明，MSTN基因可以通过调控成肌细胞的增殖和分化来对肌纤维进行调控。

2.3 生长激素和类胰岛素生长因子家族 生长激素和类胰岛素因子轴对动物体的生长发育具有重要的调控作用[37]。生长激素（GH）在动物机体的生长发育和肌肉细胞的增殖分化过程中发挥正向调控的作用。GH主要是通过生长激素因子（GRF）促进垂体细胞合成而分泌。GH主要通过与其受体GHR结合，或结合后产生类胰岛素生长因子家族发挥对动物生长发育的调控作用。Draghiaakli等[38]研究发现，GRF可以刺激GH的表达量增加，从而加快肌肉的生长速度。张永亮等[39]的研究同样发现，家兔肌肉组织中的GRF可以促进GH的释放。高萍等[40]研究发现，猪肌肉组织中GHRmRNA水平与GHmRNA水平呈现强烈的正相关关系。Maecell等[41]研究发现，GH通过与GHR的相互作用对肌肉生长发育进行正向调控。

类胰岛素生长因子家族（IGFs）主要包括2个配体（IGF-1和IGF-2）、3种受体（IGF1R、IGF2R和IGFI/InsR）、6个结合蛋白（IGFBP1～6）[42]，该家族对生物体骨骼肌发育和细胞的增殖分化具有重要的调控作用。Menetrey等[43]和安静[44]研究发现，IGF1基因具有促进骨骼肌细胞增殖分化，促进骨骼肌生成的功能。Palazzolo等[45]研究发现，过表达IGF1基因可以诱导骨骼肌再生和肌肉肥大增加。而Mavalli等[46]研究发现，IGF1R的缺失，则会导致骨骼肌肌纤维数量和横截面积的减少。黄治国等[47]对哈萨克羊和新疆细毛羊肌肉组织中的IGF1基因进行了研究，验证了其对肌肉生长发育的作用。IGF1基因可以通过调控MyoG、MyoD、MEF2和p21等基因的表达水平从而对骨骼肌成肌细胞分化发挥调控作用[48]。IGF2对动物的生长发育同样具有调控作用[49]。Stinckens等[50]、郭玉娇等[51]研究发现，IGF2基因在出生后的猪肌肉和脂肪组织中表达量呈下降趋势。张小辉等[52]发现，南阳牛肌肉组织中IGF2基因在出生后表达量呈逐渐下降的趋势。Morgan等[53]、刘德武等[54]均研究发现，IGF1R在刚出生猪肌肉组织中表达量最高，之后呈下降趋势。Kalus等[55]研究发现，IGFBP5在肌肉生长发育方面同样发挥重要作用。Ning等[56]研究发现，小鼠敲除IGFBP5基因后，肌肉组织发育正常，同时敲除IGFBP5、IGFBP3和IGFBP4基因后，小鼠的肌肉组织则不能正常发育，提示这3个基因在肌肉生长发育过程中发挥相似互补作用。Bayol等[57]和Bergstrom等[58]研究发现，IGFBP5可能是通过与IGF2和MyoD基因的作用来发挥对骨骼肌细胞分化的调控作用。

2.4 绵羊转录组学 在缺乏绵羊基因组信息阶段，学者们主要参考人和牛等生物基因组信息，对绵羊转录组进行研究。Graham等[59]采用人类基因芯片，对绵羊肌肉组织与肝脏组织进行了转录组研究，共得到2 000多个转录本，每个组织差异表达的前15个基因中的大多数具有组织特异性或在相应的组织中发挥特殊功能。Byrne等[60]采用牛基因芯片对妊娠80、100、120 d的绵羊胎儿以及出生后第3天和第3个月的绵羊背最长肌进行了转录组检测，共检测到2 471个差异表达基因，生物信息学发现上调基因主要涉及氧化代谢、三羧酸循环和线粒体活性等方面，下调基因主要涉及Wnt信号通路、细胞黏着和分化等方面。Dhorne-Pollet等[61]采用牛基因芯片，对泌乳能力具有显著差异的绵羊乳腺组织进行了转录组检测，分析获得73个差异表达基因，并发现过表达的基因与肌肉收缩相关，编码胶原质基因在低泌乳绵羊乳腺组织不表达，证实了COL1A1和COL1A2在低泌乳绵羊乳腺组织不表达。Singh等[62]采用牛基因芯片，对泌乳绵羊和牛的乳腺组织转录组图谱进行了比较研究，发现保守的差异表达基因涉及与乳类合成和泌乳时间相关的生物学过程，包括脂类代谢、氨基酸的生物合成、细胞增殖分化、信号系统和免疫系统。

2010年 ，国际绵羊基因组协会在NCBI网站公布了第一版绵羊基因组图谱。参考该版绵羊基因组信息，Ren等[63]以胎儿期高肉低脂肪特克赛尔羊和低肉高脂肪乌珠穆沁羊羔羊背最长肌为研究对象，对其转录组图谱进行的研究发现，差异表达基因主要涉及免疫和血液系统发育、脂类代谢、细胞应答等生物学功能，以及肌生成和成肌细胞分化等通路，如C-X-C趋化因子受体4通路和VEGF信号通路。Jager等[64]采用denovo分析方法通过高通量测序对美利奴羊胫骨截骨术模型中标准与延迟骨愈合组的骨骼组织转录组进行了研究，鉴定出13 987个转录本，其中包括12 432个未曾报道过的基因，生物信息学分析发现绵羊胫骨截骨术模型中标准与延迟骨愈合组差异表达基因主要涉及细胞外机制、软骨发育、纤维收缩和趋化因子活性等。

国际绵羊基因协会在第二版绵羊基因组图谱的基础上，经过完善和修改，于2012年在NCBI网站公布了绵羊第三版基因图谱，确定绵羊基因组的长度为2.62×109bp。Miao等[65-67]采用高通量测序与生物信息学结合的方法，对道赛特羊和小尾寒羊肌肉的研究中发现了294个上调基因和226个下调基因，分析发现差异表达基因主要涉及未折叠蛋白和小分子代谢等生物过程，细胞外基质等细胞成分，以及氧化活性等分子功能；在对脂肪组织的研究中，发现了602个差异表达基因，生物信息学分析发现其涉及甘油三酯代谢过程等生物过程、脂肪代谢等通路；在繁殖力的研究中发现，在繁殖力不同的3个组中发现了许多差异表达基因，生物信息学发现这些差异基因涉及免疫应答、机体生长、细胞分裂和凋亡、信号转导和代谢过程以及免疫代谢通路、核糖体功能和吞噬作用等通路。张春兰[68]采用高通量测序方法，构建小尾寒羊和杜泊羊臂二头肌转录组文库，共检测到1 300个差异表达基因，生物信息学分析后筛选出31个差异表达基因，这些差异表达基因涉及肌细胞发育分化和骨骼肌生长等生命过程。Fan等[69]采用高通量测序技术，对不同毛色的苏尼特羊皮肤组织转录组进行了研究，检测得到2 235个已知的差异表达基因和845个新的差异表达基因，提出这些基因可能参与调控绵羊毛色的形成。吴阳升等[70]在绵羊卵泡中检测到1 703个差异表达基因，生物信息学分析发现这些差异表达基因主要涉及酶活性的调节、细胞外基质、细胞增殖和通讯、免疫刺激反应等方面以及TGF-β信号通路和吞噬小体等通路。

3 调控肌肉生长发育相关miRNA的研究进展

3.1 miRNA 的生成调控机制及表达模式 自最初经典miRNA lin-4[71]和let 7[72]的发现开始，学者们开始关注并热衷miRNA的相关研究。现有研究表明，miRNA的生物合成是一个复杂的生物学过程，主要包括细胞核内阶段和细胞质内阶段2个阶段。首先，在细胞核内，编码miRNA的基因转录调控有3种机制：第一，位于基因组成簇排列的miRNA基因[73]，转录成多顺反子原始转录本，生成多个不同的发夹结构pri-miRNA；第二，位于基因间隔区的miRNA基因，以特有启动子和调控原件转录成独立单位；第三，位于内含子或非编码区的miRNA基因，由宿主基因转录前体编码，与编码宿主基因一起转录。miRNA 主要在RNA聚合酶Ⅱ的作用下，转录生成由几千个碱基对构成的miRNA的初级转录物pri-miRNA。pri-miRNA 5´端加7-甲基鸟苷帽子，3´端加ployA尾。pri-miRNA的加工也在细胞核内进行，pri-miRNA在RNaseⅢ Drosha 等作用下生成长度为70nt左右的发夹结构，即miRNA的前体premiRNA，Drosa酶本身的活性较低或无活性，其需要与辅助因子DGCR8结合发挥作用[74]。在此之后，premiRNA 在exportin5的作用下，被转运到细胞质中[75-77]。然后，在细胞质内，pre-miRNA在RNaseⅢ Dicer的加工作用下，生成长度约为22nt的miRNA成熟链与互补链构成的二聚体结构[78]，该结构在Dicer作用下，最终被剪切生成单链成熟miRNA终产物，其不再具有5´端帽子和3´端ployA尾巴结构[79]，而是5´端磷酸基团和3´端羟基结构，Dicer 酶需要在辅助因子TRBP的协同下发挥识别与剪切pre-miRNA的作用[80]。成熟的单链miRNA 5´端种子序列与靶基因3´UTR互补配对结合，引导RISC（RNA诱导的基因沉默复合物）对靶基因mRNA进行降解或翻译抑制[81]，从而调节靶基因的表达。当miRNA与靶基因完全互补结合时，RISC使mRNA降解，当miRNA与靶基因不完全互补结合时，RISC抑制mRNA翻译[81]，2种调控模式可以同时发挥生物学功能。miRNA的生物合成和调控机制如图1所示[82]。

miRNA具有高度的保守性，其表达模式具有组织特异性和时空特异性[83]，并且受动态调控[84]。同时，miRNA在不同生物体中发挥相同的生物学功能。现有研究表明，miRNA在小鼠[85-86]和人类[87-88]不同组织和器官中表达具有明显的组织特异性。同时，不同miRNA在动物胚胎期、不同生长发育阶段具有不同的表达趋势，其表达具有时空特异性[89]。

图1 miRNA的生物合成和调控机制

3.2 调控肌肉生长发育相关miRNA 目前，除了多种mRNA参与调控动物机体肌肉的生长发育过程，miRNA在肌细胞增殖分化等肌肉生长发育相关调控过程中，同样发挥着至关重要的生物学作用，相关研究如表1所示。其中，由于miRNA的表达具有组织特异性，目前研究发现了一些肌特异性miRNA，如miRNA-1、miRNA-133、miRNA-206、miRNA-208a、miRNA-208b、miRNA-486和miRNA-499，这些miRNA被命名为myomiRs家族[90]。同时，一些miRNA虽然在动物的不同组织中均有表达，属于非特异性miRNA，但这些miRNA在动物体肌肉组织中的表达同样在调控动物肌肉生长发育方面发挥重要作用，如miRNA-23a、miRNA-24、miRNA-26a和miRNA-27b等。

3.3 绵羊miRNA研究进展 截止目前，在miRBase 21.0数据库中绵羊已经注册的miRNA成熟体为154条，前体106 条。

在绵羊肌肉方面，张世芳等[120]通过Solexa测序与生物信息学相结合的方法，将1 879个候选 miRNA定位到了特克赛尔羊和乌珠穆沁羊染色体上的2 436个基因组位置，141条miRNA定位到了X染色体上的150个基因组位置，构建了绵羊miRNA基因组图谱，获得差异表达miRNA 89个，其中具有显著差异的miRNA 10个，同时预测了89个miRNA的8 737个靶基因。张伟等[103,121]采用基因芯片与生物信息学结合的方法，对不同生长发育阶段萨福克羊骨骼肌miRNA进行了研究，共检测到261个miRNA，其中58个为已知miRNA，检测到16个miRNA前体中共计49个碱基突变，发现miRNA-133a前体突变与绵羊的产肉性状相关，同时发现miRNA-133过表达抑制了绵羊骨骼肌卫星细胞增殖，可靶向调控TAGLN2、Rhoa和CDC42。Shen等[122]利用生物信息学方法，通对miRBase数据库中49个物种6 785个miRNA 和NCBI数据库中209 808个绵羊EST的比对计算分析，预测出绵羊中属于24个家族的31个从未在任何物种中报道过的novel miRNA，预测出31个miRNA共计120个靶基因，并从绵羊肌肉组织中成功克隆出12个调控绵羊肌肉生长发育的候选miRNA，同时对其表达模式进行了研究。Barozai[123]利用生物信息学方法，通过对miRBase数据库8 557个已知动物miRNA和338 368个绵羊EST比对计算分析，在绵羊上预测到172条新miRNA，140

条前体，属于114个miRNA家族，预测的292个靶基因中转录因子26%、信号转导19%、代谢过程18%、翻译10%、免疫9%、癌症及肿瘤相关为5%、生长及发育为5%、结构蛋白3%，并强调这些新预测的绵羊miRNA将在提高肉产量方面发挥重要作用。

表1 与肌肉生长发育相关的miRNAs

在绵羊皮肤毛囊方面，Liu等[124]以藏羊不同时期毛囊为研究对象，鉴别了 244个miRNA，其中35个为绵羊新发现的miRNA，生物信息学进一步分析发现，这些miRNA可能通过MAPK、Wnt通路调节着毛囊的发育。唐晓惠[125]采用高通量测序方法，对藏绵羊3个不同时期皮肤毛囊的miRNA进行检测，共检测到406个miRNA，其中86个novelmiRNA，通过生物信息学分析，共发现102差异表达miRNA，同时QPCR检测差异表达的miR-31、miR-184和miR-205，预测miR-31靶基因为KRT17，发现miR-184和miR-205的候选靶基因涉及15个基因通路，它们可能是通过Wnt通路对毛囊的生长周期发挥调控作用。Zhang等[126]采用了微阵列分析方法，检测了159个miRNA在成年山羊和绵羊体侧皮肤与耳部皮肤的表达量，发现19个miRNA在绵羊与山羊体侧皮肤内高浓度特异表达，说明这些miRNA可能对毛发生长发挥作用。

在绵羊繁殖方面，Katie等[127]选择妊娠 42 d和75 d早期绵羊胎儿的卵巢和睾丸为研究对象，分别获得了24个miRNA和43个miRNA，生物信息学分析预测到差异表达miRNA的靶基因ESR1、CYP19A1和SOX9等，采用原位杂交方法证实了miR-22位于胎儿睾丸上，并且具有抑制雌激素分泌的生物学作用。McBride等[128]采用克隆的方法，首次对绵羊不同时期卵泡和黄体的miRNA进行了研究，鉴别得到189个已知 miRNA 和23个novel miRNA，其中miR-21、miR-125b、let-7a 和let-7b表达丰度最高，荧光定量PCR及Northern blots证实其中 8个miRNA在卵泡向黄体转化时其丰度增加。常卫华[129]采用高通量测序与生物信息学结合的方法，对成年高山细毛羊卵巢和睾丸组织中miRNA进行了筛选鉴定研究，共鉴定出486条绵羊候选novel miRNA，包括卵巢中267个和睾丸中219个，同时研究共预测出486个miRNA的1 821 503个靶基因。通过GO注释以及KEGG通路分析方法，发现这些novel miRNA可能参与调控卵巢和睾丸的生长发育、细胞的增殖分化及凋亡等生物学过程

4 mRNA-miRNA整合分析调控动物肌肉生长发育的研究进展

在分析差异表达 mRNA 和miRNA的基础上，为了从整体水平筛选获得miRNA 对mRNA负调控的数据，可以将mRNA数据和miRNA数据整合处理后进行负相关分析，构建差异miRNA 与靶差异mRNA转录后调控网络，从而筛选得到可信度更高的 miRNA 靶基因，并在转录后调控网络水平分析差异 miRNA 与差异mRNA的靶向调控关系。近年来，mRNA-miRNA整合分析的方法也被应用到动物肌肉生长发育相关研究中。Ji等[130]采用mRNA-miRNA联合分析的方法，对6月龄和24月龄小鼠骨骼肌进行了研究，鉴定出34个与骨骼肌发育成熟相关的miRNAs，并发现miRNA通过与靶基因的相互作用在转录水平对骨骼肌发育成熟发挥调控作用。Hou等[131]对肌肉生长和肉质表型不同的3个品种猪骨骼肌组织进行了mRNA-miRNA联合分析，鉴定出与肌肉生长发育相关的miRNA及其靶mRNA。Tang等[132]采用mRNA-miRNA联合分析方法，对长白猪、通城猪和五指山猪胚胎期第33、65、90天的骨骼肌进行了研究，鉴定出33、18个和67个差异表达miRNA，以及290、91和502个靶mRNA，发现这些差异表达miRNA及其靶mRNA与肌肉收缩、肌肉发育和细胞分化密切相关。Liu等[133]采用mRNA-miRNA联合分析方法，对肌肉特性具有显著差异的杜洛克猪和皮特兰猪肌肉组织进行了研究，构建了miRNA-mRNA调控网络，发现该网络与肌纤维类型，代谢酶活性和ATP产生等密切相关，并提示该网络中基因细微的调节可能最终导致了肌肉表型差异。而就绵羊而言，目前为止，仅Miao等[66-67]应用该方法对道赛特羊和小尾寒羊肌肉组织及繁殖性能进行了研究。

5 小 结

动物肌肉生长发育受到多种基因的共同调控。mRNA和miRNA作为动物体内重要基因调控因子，参与动物生长发育的各个方面。虽然随着高通量测序及生物信息学的快速发展，越来越多的mRNA和miRNA相继被鉴定和研究，但仍存在研究深度有限的问题，关于相关mRNA和miRNA的调控作用和作用机制有待深入研究。随着研究的不断深入，mRNA和miRNA在动物肌肉生长发育中的作用机制也将得到更清晰的阐释，这将是该领域今后研究的重点和难点。

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