基于单中心的冠状动脉慢血流危险因素分析及其与炎症反应的相关性

严健华， 孙英刚， 陈漫天， 唐 勇， 孟 舒， 张亚臣， 张 燚

上海交通大学医学院附属新华医院心内科，上海 200092

冠状动脉慢血流(coronary slow flow, CSF)现象是指冠状动脉造影(coronary angiography, CAG)显示冠脉无明显狭窄，也无相关动脉痉挛、扩张、夹层、撕裂，仅心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)临床试验血流分级不能达到3级，心肌缺乏有效血液灌注，于1972年被Tambe等首次发现并报道[1-2]。近年来，随着CAG技术的发展和普及，此现象逐渐引起心内科介入医师的重视。CSF临床表现多样，可伴发多种心血管不良事件[2]，包括心绞痛、心律失常、急性冠脉综合征等，其病因及发病机制目前尚不清楚。

炎症反应是许多心血管疾病的关键致病环节，也部分参与了CSF的发生发展[3-4]。与全身炎症反应相比，CSF血管局部“真实世界”的炎症反应如何目前鲜有报道。因此，本研究筛选我院择期行CAG的患者，采用校正的TIMI血流帧数(corrected TIMI frame count, CTFC)评价冠状动脉血流情况，纳入证实为CSF的患者，分析CSF患者的临床特征及生化指标，并通过研究外周(肘静脉)和局部(慢血流冠脉)炎症因子，如白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C reactive protein, hsCRP)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)的水平，分析这些炎症因子与CSF受累血管的相关性，探讨CSF潜在的发病机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选我院2016年1月至2016年12月择期行CAG的患者，根据CTFC筛选出符合CSF诊断标准的患者96例。同期CAG结果完全正常的患者纳入对照组106例。排除标准：所有入选患者均除外近期(3个月内)动脉或静脉血栓性疾病或心肌梗死，急性炎症和(或)炎症性、结缔组织疾病病史，心肌病、瓣膜病等因素及CAG提示冠脉痉挛、扩张、夹层、撕裂、血栓、严重扭曲及心肌桥。

1.2 CSF的判定方法及标准 入选患者均经桡动脉途径采用Judkins法行CAG。采用Gibson法[5]计算CTFC值，采集速度校正为30帧/s。CTFC第1帧的判定：造影剂完全或近乎完全充盈冠状动脉起始部并接触到血管壁的两侧，能见到造影剂开始前向运动；最后1帧的判定：造影剂进入到血管远端并使末梢解剖标记处最开始显影时的计算机记录帧数(并不要求整个血管分支完全显影)。计数时前降支(LAD)和回旋支(LCX)选取右前斜加足位和头位，右冠状动脉(RCA)选取左前斜加头位。因前降支较长，将前降支的帧数除以1.7。

CSF定义为至少有1支以上血管TIMI血流帧数达到正常冠状动脉血流速度2个标准差外，即LAD的CTFC正常值为(36.2±2.6)帧，校正后为(21.1±1.5)帧；LCX的CTFC正常值为(22.2±4.1)帧，RCA的CTFC正常值为(20.4±3.0)帧；目前，国际公认的CSF现象定义为大于特定血管正常范围2个标准差[6]。入选的96例CSF患者为至少1支血管的血流速度超过此界值。由2名具有丰富造影经验的心内科介入医师读取的CTFC结果的平均值作为各支冠状动脉血流帧数，并进行双核对。

1.3 观察指标及测定方法 入选患者于CAG术前1 d晨采集空腹静脉血。常规检测血常规、肝肾功能、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、尿酸(UA)及炎症因子(IL-6、hsCRP、MMP-9)。CAG当天术中采集冠状动脉血。造影导管到位后，应用6 F抽吸导管在导丝支持下于冠脉慢血流处局部采血。外周肘静脉血样和冠脉动脉血样中炎症因子(IL-6、hsCRP、MMP-9)均采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定。由心内科医师负责研究对象临床资料、生化指标及炎症因子数据的收集，建立Excel数据库，双录入后双核对。

2 结 果

2.1 CSF患者血管受累情况 CSF患者三支主要冠脉分支均可存在慢血流情况，最常见的受累血管为RCA(83.3%)，其次为LAD(65.5%)，LCX相对较低(53.1%)。CSF患者可有单支受累、双支受累及三支同时受累3种情况，单纯LAD受累占10.4%，单纯LCX受累占2.1%，单纯RCA受累占31.3%，LAD、LCX、RCA三支同时受累占45.8%(表1)。

表1 CSF患者冠状动脉受累情况 n(%), N=96

LAD：前降支；LCX：回旋支；RCA：右冠状动脉

2.2 CSF、NCSF组患者CTFC值的比较 CAG结果(表2)显示：CSF组患者CTFC值高于NCSF组，差异均有统计学意义(P<0.001)。

2.3 CSF、NCSF组患者临床基本参数的对比 结果(表3)表明：与NCSF组相比，CSF组患者年龄、性别、高血压病史、早发冠心病家族史、脑卒中史、基础心率、心功能等指标差异无统计学意义。CSF组患者体质指数(BMI)、糖尿病发生率显著高于NCSF组(P<0.05或0.01)；两组患者生化指标中除尿酸外差异无统计学意义。

表2 两组患者CTFC值的比较 帧

CTFC：校正的TIMI血流帧数. **P<0.001与NCSF组相比

2.4 CSF、NCSF组患者炎症因子水平的比较 结果(表4)表明：与NCSF组相比，CSF组术前静脉血IL-6、hsCRP水平差异无统计学意义；而术中冠状动脉血IL-6、hsCRP水平显著升高(P<0.05或0.01)。CSF组患者术前静脉血、术中冠状动脉血MMP-9水平均明显高于NCSF组，差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。CSF组内比较结果显示：冠状动脉血IL-6、hsCRP、MMP-9水平高于外周静脉血，差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。

表3 两组患者临床基本参数的比较

表4 两组患者炎症因子水平的比较

*P<0.05与NCSF组相比；△P<0.05与外周静脉血相比

2.5 CSF影响因素分析 以有无CSF为因变量，以单因素分析中P<0.2的临床特征(体质指数、吸烟状态、糖尿病、尿酸、三酰甘油、肌酐)及外周静脉和冠脉炎症因子水平(MMP-9、IL-6、hsCRP)为自变量，所有连续变量均转为等级变量，进行Logistic回归分析。结果(表5)表明：体质指数、糖尿病、尿酸、MMP-9(外周静脉和受累冠脉)为CSF的独立危险因素。

表5 CSF影响因素多因素Logistic回归分析

*连续变量转为等级变量赋值：体质指数≥24 kg/m2为1，余为0；有糖尿病病史为1，余为0；血尿酸男性≥416 mmol/L、女性≥357 mmol/L为1，余为0；MMP-9采取3分位法(0、1、2)

3 讨 论

本研究发现CSF患者前降支、回旋支、右冠状动脉均可存在慢血流现象。而且，CSF可仅累及单支冠脉，也可同时累及三支冠脉。三支主要冠状动脉中，CSF最常累及右冠状动脉，与国内其他研究[7]结果类似。其原因可能是人群中大多属于右冠状动脉优势，优势的右冠状动脉比较粗大，在冠脉流量恒定的情况下，血管管腔越大，其血流速度也相对越慢。本研究通过单因素分析发现CSF患者体质指数、尿酸、糖尿病患病比例均显著高于NCSF组(P<0.05)。进一步多因素Logistic回归分析发现体质指数、糖尿病、尿酸水平均为CSF患者独立的危险因素。

CSF发病机制复杂，且目前仍有争议。Hawkins等[2]研究指出，内皮功能紊乱、微血管病变可能是导致CSF发病的关键因素。Yilmaz等[8]认为代谢综合征是CSF的独立危险因素。本研究也支持肥胖(体质指数升高)、糖尿病与CSF的发生独立相关，其原因可能为肥胖、糖尿病与冠状动脉微血管病变及内皮功能紊乱密切相关，并参与了冠状动脉血流的异常调节[9]。此外，肥胖、糖尿病导致的高胰岛素血症可激活心脏的肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，导致血管紧张素Ⅱ及儿茶酚胺等表达增加，诱发血管内膜和中膜增殖，促进血管重塑，进一步诱发微血管病变[10]。本研究发现尿酸水平也是CSF发生的独立危险因素，尿酸通过氧化应激导致内皮功能损伤、增强血小板黏附及聚集，促进炎症及动脉血管壁重建。同时伴随尿酸生成的氧自由基也参与炎症反应进一步损伤内皮细胞，从而导致CSF的发生[11]。既往多数研究[12-13]表明，吸烟、血脂异常(低密度脂蛋白胆固醇的升高、高密度脂蛋白胆固醇的下降)也是CSF发生的独立危险因素，但本研究未能得到类似的结果。混淆吸烟与CSF的相关性可能原因在于所入选患者吸烟习惯差别较大，部分患者还存在被动吸烟情况，而且目前空气污染严重，雾霾中的有害物质亦能诱发及加重心血管疾病。而影响血脂水平与CSF的相关性可能与纳入研究的患者既往用药史(多数CSF患者服用他汀类降脂药)有关。

炎症反应作为CSF另一个可能的发病机制，也是近年来研究的热点。本研究也聚焦炎症因子在CSF发生中的作用。尤其是CSF受累冠脉局部“真实世界”的炎症因子水平与外周静脉相比，有何种变化趋势。以往有研究报道CSF患者外周静脉血中IL-6[14]和hsCRP[15]水平显著升高。本研究通过单因素分析发现CSF组患者外周静脉血MMP-9水平较NCSF组显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。而两组患者外周静脉血IL-6、hsCRP水平差异无统计学意义。CSF患者受累冠脉的炎症因子(IL-6、hsCRP、MMP-9)水平均显著高于NCSF组，差异有统计学意义(P<0.05)，进一步验证了炎症反应可能参与CSF的发生，同时亦说明冠脉局部“真实世界”的炎症因子水平更能体现与CSF发生的炎症反应。IL-6可通过刺激炎症细胞及内皮细胞，增加TNF-α、hsCRP等炎症因子的表达，使血管内皮的活性氧簇(ROS)生成增多，氧自由基激发氧化应激，造成血管内皮损伤，损伤的血管内皮又可使TNF-α、hsCRP释放增加，再次促进IL-6的释放增加，从而造成氧化应激、炎症反应在体内的恶性循环[16-17]。但本研究通过Logistic回归分析发现，3种炎症因子中仅MMP-9(外周静脉、冠脉)才是CSF发生的独立危险因素。MMP是一种含锌和钙的独立蛋白水解酶家族，MMP-9主要由炎症细胞分泌[18]。MMP-9可降解细胞外基质，破坏基膜，使炎性细胞进一步浸润到更深层次的组织中。同时，MMP-9也是降解血管弹性蛋白的主要酶，从而使血管弹性明显减弱。临床研究发现急性心肌梗死患者犯罪血管的MMP-9水平高于冠状静脉窦或股动脉，并指出MMP-9能很好反映病变血管局部的炎症情况[19]。本研究也发现CSF组患者病变冠脉局部MMP-9显著高于外周静脉，提示MMP-9可能作为关键炎症介质参与CSF的发生，但具体机制有待进一步研究。

综上所述，体质指数、糖尿病、尿酸是CSF的独立危险因素；与全身炎症反应相比，受累冠脉局部炎症反应与CSF更加相关；炎症因子MMP-9在CSF的病理生理过程中发挥重要作用。虽然目前CSF发病机制尚未明确，临床尚无统一的治疗方案，但可以通过积极纠正一些高危因素，如减轻体质量、降尿酸、预防糖尿病等手段来减少CSF的发生，降低CSF的进展。此外，在CSF患者预防和治疗上，应同时考虑改善内皮细胞功能和抑制炎症反应两个方面。

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