ω-3多不饱和脂肪酸对合并不全梗阻的结直肠癌患者围手术期营养状况及免疫功能的影响*

胡金晨，姚增武，姜立新，张翼飞，赵大伟，张振斌，张孟来

(烟台毓璜顶医院，山东 烟台，264000)

结直肠癌在西方国家发病率较高，近年在我国也有增高趋势。结直肠癌的主要治疗手段为手术切除，围手术期的管理，尤其加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)时代，营养状态的管理非常重要。对于合并不完全性肠梗阻的结直肠癌，术前予以一定时间的营养支持可显著改善患者的营养状态，减少术后并发症的发生[1]。鱼油脂肪乳(ω-3多不饱和脂肪酸)是近年免疫营养的重要产品，可显著改善患者的免疫功能，降低炎症反应[2]。国内外实验研究证明，其有多种抗肿瘤的作用[3]。因此，本研究旨在探讨多不饱和脂肪酸对伴有不完全性肠梗阻的结直肠癌患者围手术期营养状况、炎症及免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年1月1日至2016年12月31日烟台毓璜顶医院胃肠外一科拟行腹腔镜辅助结直肠癌根治术的40例不完全性肠梗阻的结直肠癌患者。其中男23例，女17例，平均(61.5±9.9)岁。直肠癌28例，结肠癌12例。纳入标准：(1)本院或同级别以上医院经内镜及病理证实为结、直肠癌；(2)术前无肝、肾等重要器官功能异常；(3)术前未行新辅助放化疗；(4)初次行结直肠癌根治术；(5)术前2周内未使用白蛋白、免疫增强剂；(6)术前腹部增强CT提示结直肠癌合并不完全性肠梗阻。排除标准：(1)合并糖尿病、甲亢等代谢系统疾病、血液系统疾病及免疫系统疾病或服用免疫调节剂；(2)合并肝肾功能不全；(3)合并严重心肺疾病；(4)术前为急性肠梗阻需急诊手术或营养支持期间肠梗阻加重行手术治疗。本研究经本院伦理委员会批准，患者均已签署知情同意书。根据随机数字表分为实验组与对照组，每组20例。两组患者性别、年龄、肿瘤部位等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别性别(n)男女年龄(岁)肿瘤部位(n)结肠直肠实验组11962．16±5．77713对照组12859．13±4．43515t/χ2值0．1026．120．476P值0．7480．320．49

1.2 治疗方法 两组患者术前5 d及术后1周肠外营养支持，按25 kcal/(kg·d)供给能量；氨基酸按1 g/kg，非蛋白供能由葡萄糖、脂肪乳供应，两者供能比约为1:1，热氮比为100～200:1，常规加入水溶性维生素、脂溶性维生素、电解质等。两组脂肪乳均包括20%中长链脂肪乳注射液，实验组含10%鱼油脂肪乳100 ml，对照组肠外营养治疗方案不含鱼油。

1.3 评价指标 分别于营养支持前、术后第7天抽取外周静脉血，采用生化仪检测患者的血清总蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，ALB)、前白蛋白(prealbumin，PA)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)；用流式细胞仪及免疫比浊法检测免疫指标IgG、IgA、IgM，T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)等。

2 结 果

2.1 两组患者围手术期营养指标的变化 治疗前两组TP、ALB、PA水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组TP、ALB、PA水平较治疗前明显增高，实验组较对照组升高明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2 两组患者围手术期CRP、PCT、IL-6变化 治疗前两组CRP、PCT、IL-6水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CRP、PCT、IL-6水平较治疗前明显降低，实验组较对照组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 免疫功能指标的变化 治疗前两组IgG、IgA、IgM水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IgG、IgA、IgM水平较治疗前明显升高，实验组较对照组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

治疗前两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平较治疗前明显升高，实验组较对照组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

组别TP治疗前治疗后ALB治疗前治疗后PA治疗前治疗后实验组45．34±7．5652．20±4．6122．83±8．6428．43±7．320．28±0．110．38±0．21对照组44．94±6．0647．42±9．1723．30±5．1025．03±6．820．29±0．130．34±0．23t值1．542．921．672．411．722．2P值0．070．0030．080．0040．090．005

组别CRP(mg/L)治疗前治疗后PCT(ng/ml)治疗前治疗后IL⁃6(ng/L)治疗前治疗后实验组20．34±3．568．64±4．70．46±0．040．13±0．0418．42±2．0110．43±1．76对照组25．73±6．7214．76±3．670．54±0．060．18±0．0616．72±1．9813．45±2．14t值1．341．921．282．011．522．32P值0．10．0060．090．0030．060．004

组别IgG治疗前治疗后IgA治疗前治疗后IgM治疗前治疗后实验组11．64±2．0915．27±3．011．89±0．162．21±0．231．01±0．311．52±0．21对照组10．98±2．1413．77±2．111．90±0．142．01±0．170．91±0．171．21±0．25t值1．292．761．192．231．422．45P值0．110．0030．10．0020．070．004

组别CD3+治疗前治疗后CD4+治疗前治疗后CD8+治疗前治疗后CD4+/CD8+治疗前治疗后实验组50．23±9．0054．39±5．4131．99±6．6339．96±4．9820．49±4．9823．79±5．191．56±0．951．68±0．58对照组48．23±7．7950．64±4．8030．39±5．3734．18±6．6321．37±5．0421．98±3．771．42±0．651．55±0．75t值1．092．191．392．541．211．981．302．77P值0．120．0110．080．0080．070．0020．080．002

3 讨 论

结直肠癌伴不全梗阻的患者往往营养状态较差，术前营养支持可显著改善患者的营养状态[4]，降低术后吻合口瘘、肺炎等常见并发症发生率。肠外营养支持是结直肠癌患者不能进食时的良好选择之一，伴有不全性肠梗阻的结直肠癌患者可显著改善梗阻症状，减少脓毒症的发生。手术创伤也可导致患者免疫功能下降、短期炎症反应加剧，进而影响临床结局。

ω-3不饱和脂肪酸是近年备受关注的免疫营养素，属于必需脂肪酸，包括亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸，可提高白蛋白的合成速度，调节机体免疫状态，降低炎症反应，还有抗肿瘤的作用，得到广泛推广[5]。流行病学的研究资料显示，长期摄入高水平的ω-3不饱和脂肪酸可显著降低乳腺癌、结肠癌的发病率[2]。此外，ω-3不饱和脂肪酸还可改善晚期肿瘤的恶液质体质，提高患者生存率[6]。

ω-3不饱和脂肪酸可影响细胞膜结构的完整性、稳定性，影响细胞的运动、受体的形成、受体与配体的结合等，从而调节细胞因子的产生、释放[7]。ω-3不饱和脂肪酸的缺乏可导致前列腺素、血栓素A2及白三烯水平增高[7-8]，产生过度的应激反应，导致免疫抑制、血小板聚集、过度的炎症反应等，进而影响细胞功能[7,9-10]。

腹腔镜治疗结直肠癌的优势是可将术中视野放大4～8倍且更加清晰，在结直肠癌的精准淋巴结清扫及神圣外科平面的寻找方面较开腹手术具有优势。腹腔镜技术在极低位结直肠癌中较开腹手术更具优势。开腹手术处理极低位直肠癌时，游离骶前时往往视野不佳，腹腔镜的视野可看清盆底血管、神经的走行，游离直肠周围脂肪时也具有一定优势[11]。但国际上对于进展期结直肠癌的腹腔镜技术仍存有争议，推荐在一些手术量较大，有丰富腹腔镜经验的大的结直肠肿瘤中心进行，并且要求术者应保证完成高质量的全直肠系膜切除术。对于结直肠癌伴梗阻的患者，如果腹腔压力特别高，建立气腹往往较困难[12]，本研究中先经禁饮食、胃肠减压、营养支持等治疗，患者腹胀明显减轻，利于气腹的建立及手术的顺利完成。

鱼油可显著改善胃肠道肿瘤患者围手术期营养状态，从而减少术后并发症的发生；同时也可调节胃肠道肿瘤的免疫功能，改善患者的临床结局。既往研究[6-8]显示，鱼油有很好的抗肿瘤效果，围手术期加用鱼油的肠外营养支持，可迅速改善患者营养不良的状态，尤其梗阻患者，在肠道细菌入血导致炎症反应加重的情况下，鱼油可显著降低炎症反应，调节机体内环境稳态，从而提高机体效能。

本研究结果显示，加用鱼油的肠外营养组较单纯肠外营养组，术后第7天营养状态指标(TP、ALB、PA)改善显著，炎症反应指标(CRP、PCT、IL-6)降低，免疫功能指标(IgG、IgA、IgM及CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)显著提高。表明鱼油应用于不全性肠梗阻的结直肠癌患者围手术期具有重要的营养支持作用，可降低术后炎症反应，提高患者免疫功能。营养不良严重影响了吻合口的愈合，是造成吻合口瘘的独立因素。本研究中患者术后营养状态在营养支持治疗后明显改善，尤其鱼油组。严重的低蛋白血症可导致肺水肿，甚至全身水肿等，影响患者的心肺功能，可造成急性肺水肿，甚至急性呼吸窘迫综合性等，从而影响患者的预后。研究显示，免疫功能低下的患者术后腹腔感染、肺部感染的概率明显增加。免疫营养在调节人体的抗炎、促炎过程中找到一个良好的平衡点，可有效抑制过度的炎症反应。未来，我们将从细胞功能、分子免疫学等多方面进一步研究免疫营养在胃肠肿瘤患者围手术期的作用机制。

参考文献：

[1] Liang B,Wang S,Ye YJ,et al.Impact of postoperative omega-3 fatty acid-supplemented parenteral nutrition on clinical outcomes and immunomodulations in colorectal cancer patients[J].World J Gastroenterol,2008,14(15):2434-2439.

[2] Song M,Nishihara R,Cao Y,et al.Marine ω-3 Polyunsaturated Fatty Acid Intake and Risk of Colorectal Cancer Characterized by Tumor-Infiltrating T Cells[J].JAMA Oncol,2016,2(9):1197-1206.

[3] Sorensen LS,Thorlacius-Ussing O,Rasmussen HH,et al.Effects of perioperative supplementation with omega-3 fatty acids on leukotriene B4and leukotriene B5production by stimulated neutrophils in patients with colorectal cancer:a randomized, placebo-controlled intervention trial[J].Nutrients,2014,6(10):4043-4057.

[4] Sorensen LS,Thorlacius-Ussing O,Schmidt EB,et al.Randomized clinical trial of perioperative omega-3 fatty acid supplements in elective colorectal cancer surgery[J].Br J Surg,2014,101(2):33-42.

[5] Reddy BS.Omega-3 fatty acids in colorectal cancer prevention[J].Int J Cancer,2004,112(1):1-7.

[6] Huang Q,Wen J,Chen G,et al.Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids Inhibited Tumor Growth via Preventing the Decrease of Genomic DNA Methylation in Colorectal Cancer Rats[J].Nutr Cancer,2016,68(1):113-119.

[7] Zhang K,Hu Z,Qi H,et al.G-protein-coupled receptors mediate ω-3 PUFAs-inhibited colorectal cancer by activating the Hippo pathway[J].Oncotarget,2016,7(36):58315-58330.

[8] Alnabulsi A,Swan R,Cash B,et al.The differential expression of omega-3 and omega-6 fatty acid metabolising enzymes in colorectal cancer and its prognostic significance[J].Br J Cancer,2017,116(12):1612-1620.

[9] Golkhalkhali B,Rajandram R,Paliany AS,et al.Strain-specific probiotic (microbial cell preparation) and omega-3 fatty acid in modulating quality of life and inflammatory markers in colorectal cancer patients:A randomized controlled trial[J].Asia Pac J Clin Oncol,2017 Aug 31.[Epub ahead of print]

[10] Cai F,Sorg O,Granci V,et al.Interaction of ω-3 polyunsaturated fatty acids with radiation therapy in two different colorectal cancer cell lines[J].Clin Nutr,2014,33(1):164-170.

[11] Neki K,Eto K,Kosuge M,et al.Comparison of Postoperative Outcomes Between Laparoscopic and Open Surgery for Colorectal Cancer[J].Anticancer Res,2017,37(9):5173-5177.

[12] Shimizu H,Yamazaki R,Ohtsuka H,et al.Feasibility of laparoscopic surgery after stent insertion for obstructive colorectal cancer[J].Asian J Endosc Surg,2017 Oct 17.[Epub ahead of print]