评估颅内动脉血流动力学指导急性缺血性脑卒中患者早期降压治疗

陈海燕

急性缺血性脑卒中患者发病后24h内是否应该给予积极的降压措施，一直是困扰神经内科医生的难题。对于缺血性脑卒中的急性期患者，过度降压理论上可能导致脑组织中央梗死区周围的缺血半暗带灌注不足，最终导致脑梗死面积的扩大，但另一方面，大量研究提示缺血性脑卒中急性期血压波动和持续升高与患者的不良预后相关，将会明显增加脑卒中再发风险[1～3]。同时对于接受静脉溶栓的缺血性脑卒中患者，高血压也是其发生症状性出血性转化的独立危险因素[4,5]。目前已有临床研究发现，急性期的积极降压并不改善脑卒中患者的预后，但是也不增加风险和不良事件发生率，有力证明了急性期积极控制血压的安全性[6,7]。个性化管理缺血性脑卒中患者的急性期血压尤为重要，对于不同缺血性脑卒中的类型，比如大面积脑梗死、分水岭脑梗死和合并小动脉硬化闭塞导致的脑梗死，临床医生应该差异性地考虑具体的降压策略，在不影响缺血性脑卒中患者脑灌注压的同时尽可能降低血压。经颅多普勒超声成像技术(transcranial doppler，TCD)，是一种无创简便实用的可以进行脑血流动力学评估的诊断工具，可以通过测量血流速度和血管搏动指数来评估脑血管的血流灌注情况，给临床医生提供缺血性脑卒中大脑血流动力学改变的相关信息，指导临床诊疗[8]。本文旨在研究TCD对缺血性脑卒中患者急性期的大脑中动脉M1段进行血流动力学监测，反应脑灌注压变化，个性化指导急性期血压管理是否能够有效改善患者的预后和减少6个月的再发脑卒中事件。

1 资料与方法

1.1 一般资料：纳入2016年1月至2017年1月期间在我院神经内科明确诊断的缺血性脑卒中伴高血压患者124例。男77例，女47例。其中23例患者最终接受rt_PA静脉溶栓治疗。在年龄、性别等基本信息匹配后随机分为对照组和观察组，其中对照组61例，观察组63例。患者基本资料差异无统计学意义，见表1。患者抵达医院急诊室后1h内行急诊CT检查排除颅内出血，12h内完善头颅磁共振成像(MRI)检查明确最终诊断。所有患者均按照2014年中国急性缺血性脑卒中指南急性期诊断与治疗部分所推荐的临床诊疗原则进行规范化处理。根据缺血性脑卒中TOAST分型标准对患者进行病因学分型。纳入标准：(1)神经功能缺损症状出现12h内入院的合并高血压[收缩压(SBP)>180mmHg]的急性缺血性脑卒中患者；(2)神经影像学(CT，血管造影磁共振血管成像或TCD)大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)M1段和颈内动脉远端动脉粥样硬化狭窄的急性缺血性卒中患者；(3)影像学证实的小动脉硬化闭塞型急性缺血性脑卒中或腔隙性脑卒中患者。排除标准：出现神经功能缺损症状到抵达医院超过12h，收缩压>200mmHg，大面积脑梗死，1年内的再发脑卒中患者，合并脑水肿、脑疝形成及颅内压增高，高血压脑病，出血性脑卒中患者，心源性脑栓塞，合并严重心功能不全和心肌梗死既往病史的患者。

表1 两组患者的临床基线水平特征比较

1.2 方法：所有具有rt_PA静脉溶栓指征患者及时行缺血梗死相关血管的再血管化治疗。最终对照组11例接受静脉溶栓治疗，观察组12例接受静脉溶栓治疗。所有患者入院后24h内每小时记录一次血压，48h内每两小时记录一次血压。所有纳入该项研究的患者入院后3天内停用既往降压药物。对照组严格遵照2014中国急性缺血性脑卒中临床指南[9]，对于准备接受溶栓的患者，口服尼卡地平，40mg/次，每日两次，将血压水平舒张压(DBP)控制在100mmHg以下，SBP控制在180mmHg以下。不接受溶栓患者，血压水平DBP维持在110mmHg以下，SBP维持在200mmHg以下。不进行TCD对患者的MCA进行血流动力学的实时动态检测。观察组入院后2h内进行TCD检查，评估MCA M1段血流动力学改变情况，对所有SBP>160mmHg的患者给予尼卡地平静脉持续滴注，初始给予5mg/h，1h后再次经TCD评价MCA近端血流速度，若出现舒张末期血流速度较之初始评估下降>5%或收缩期峰值血流速度下降>10%，则停药终止急性期降压治疗；若1h后TCD评估MCA近端段血流速度未出现明显改变，每60min增加剂量2.5mg，每间隔60min进行一次TCD评价MCA血流动力学。直至TCD结果显示MCA近端血流速度(舒张末期流速)出现下降但不超过5%时，停止静脉输注，口服40mg尼卡地平缓释胶囊，2次/天，持续维持。两组患者24h内均需要执行60min一次的血压监测和记录，72h内每两小时需要进行一次血压监测和记录。两组用药时间为入院五天内使用标准药物尼卡地平进行控制性降压治疗，5天后根据既往病史和既往用药情况调整口服降压药物。

1.3 随访和评估：所有患者预期随访时间7个月，实际平均随访时间6.4个月，患者每个月进行一次门诊随访。在入院后的第1、3、5、7天利用NIHSS量表进行病情严重程度的评估，出院后门诊随访期间第1、3、5个月利用mRS量表评估神经功能恢复情况。随访期间的主要终点事件为脑卒中再发(包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中)，次要终点事件为患者的全因死亡。

2 结果

2.1 两组静脉溶栓和未静脉溶栓治疗患者血压监测结果：24h内观察组静脉溶栓治疗的患者SBP和DBP平均水平明显低于对照组静脉溶栓治疗的患者，差异有统计学意义(P<0.05)。未静脉溶栓治疗的患者，SBP和DBP平均水平观察组也明显低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。72h的观察组与对照组患者的平均血压水平与24h内的结果呈现相同的趋势，无论患者是否静脉溶栓治疗，SBP和DBP平均水平观察组均低于对照组，除静脉溶栓治疗的两组间患者的72h内的舒张压平均水平以外，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同组别患者24h和72h内平均血压水平

注：与对照组比较*P<0.05，**P<0.01

2.2 两组患者入院后第1、3、5、7天的NIHSS评分结果：NIHSS量表入院时的基线水平在观察组和对照组间差异无统计学意义(P>0.05)。于入院后第1、3、5、7天再次进行NIHSS量表评估，发现两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 患者入院时及入院后第1、3、5、7天的NIHSS量表评分结果

2.3 两组患者脑卒中后第1、3、5个月mRS评分结果：评估结果：脑卒中事件1个月后两组患者mRS评分量表差异无统计学意义(P>0.05)。第3个月后，观察组患者mRS量表评估结果明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，第5个月观察组相较对照组，在康复期具有更好的神经功能恢复和预后(P<0.05)。见表4。

表4 随访期间第1、3、5个月的mRS量表评分结果

注：与对照组比较*P<0.05

2.4 6个月随访期内两组患者在脑卒中再发事件和全因死亡等终点事件的生存分析结果：在6个月随访期内，部分患者出现失访和死亡，其中观察组失访5例，死亡13例，对照组失访8例，死亡15例。生存分析K_M曲线及log_Rank检验提示观察组6个月内再发脑卒中的主要终点事件事件发生率明显低于对照组(P<0.05)，但全因死亡次要终点事件两组间差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

缺血性脑卒中患者急性期往往伴有血压增高，是否应该给予这些血压增高的患者积极的早期降压治疗目前存在争议。合并高血压的急性缺血性脑卒中患者，血压增高部分由于机体维持脑灌注压的代偿性反应，在静脉溶栓治疗后往往伴随血压的自发性下降。因此，早期积极的降压措施被认为可能导致脑灌注压下降，从而加重患者的脑梗死面积和神经缺损症状[1,2]。但是最近一些临床研究已经证实了缺血性脑卒中急性期的血压增高与不良预后和明确相关[10～13]。其中IST研究发现急性期血压增高将导致患者早期脑卒中复发率显著上升，血压每升高10mmHg，早期死亡风险增加17.9%[12]。同时，对于接受静脉溶栓的缺血性脑卒中患者急性期血压升高将显著增加症状性颅内出血性转化的发生率，增加3个月内的病死率和残疾率[11]。对于没有静脉溶栓的缺血性脑卒中患者，接受替米沙坦治疗不会导致不良事件发生率的增高，进一步证实了急性期降压治疗的安全性，虽然替米沙坦组与安慰剂组在30d内的病死率和致残率没有显著性差异[14]。

综上所述，目前是否应该在缺血性脑卒中急性期给予患者更加积极的降压治疗仍然是一个悬而未决的临床问题。一篇荟萃分析显示目前的降压药物虽然可以起到降低血压的效果，但对大脑血流动力学特征并没有显著的影响，不会导致颅内血管血液流速的降低[15]。由此可见，早期积极降压治疗可能导致脑灌注压水平下降的理论可能受到了一定程度的质疑。如何在保证脑灌注压水平不降低的同时降低血压，能否改善急缺血性脑卒中患者的预后，就是一个值得关注的问题。

本研究基于以上依据，利用TCD对MCA M1段和颈内动脉远端进行血液流速的动态评估和监测，在不降低其血流速度的情况下，尽可能降低血压，发现在TCD指导下给予早期降压治疗的观察组虽然在早期(入院后7天)的NIHSS评分结果没有得到改善，但在第3个月后的mRS量表评分中，观察组患者的神经功能缺损症状明显得到改善。随访至第6个月内脑卒中再发事件相较于对照组明显减少，但没有减少6个月内的全因死亡。提示在不影响监测脑灌注水平的前提下，对急性期血压升高的缺血性脑卒中患者给予积极的降压治疗，将显著减低初次脑卒中事件后脑卒中复发风险，以及改善康复期3个月后的神经功能和预后。本研究使用的药物尼卡地平其降压作用相对平缓，不会引起血压的急剧下降，降压效果可控性强，理论上对于脑血管血流动力学具有更小的影响，不会导致血压下降所导致的脑灌注水平的减低。

本研究的观察组和对照组患者同时包括了接受和不接受溶栓的患者，以及根据TOAST分型标准进行不同病因分型的患者，由于病例数的原因，没有对这些不同亚组的患者进行更加深入的统计学分析。未来的研究应该通过扩大样本量，根据不同病因分型，不同梗死部位，不同年龄，是否接受静脉溶栓治疗等因素，进行多因素回归分析和亚组分析，以便指导临床上对于缺血性脑卒中患者急性期血压的精准化个体化管理。

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