噻托溴铵联合布地奈德雾化吸入治疗急性期支气管哮喘临床评价

杨鑫明

（上海同济大学医学院，上海 200092）

支气管哮喘是由肥大细胞、嗜酸性粒细胞等多种炎性细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，与气道高反应性相关。目前，多采用布地奈德、二丙酸倍氯米松等吸入性激素治疗，在改善气道炎症方面效果显著且安全性良好[1]。但在其急性发作期，气促、咳嗽、胸闷等症状会突然发生或加重，噻托溴铵、沙丁胺醇、茶碱等支气管扩张药物对控制上述急性症状有一定作用[2]。本研究中观察了噻托溴铵联合布地奈德治疗支气管哮喘急性发作的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《支气管哮喘防治指南(2016年版)》中相关诊断标准[3]；年龄大于18岁；急性发作(病程不超过5 d)；支气管舒张试验阳性；近30 d内未接受糖皮质激素、β－受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂治疗；自愿签订知情同意书。

排除标准：合并严重心、肝、肾功能不全；合并肺结核、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸系统疾病；青光眼、前列腺增生及膀胱梗阻；妊娠、哺乳期妇女；精神、智力障碍；对本研究药物过敏。

病例选择与分组：选取我院2015年1月至2017年2月收治的支气管哮喘急性发作患者116例，按随机数字表法分为治疗组和对照组，各58例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

两组患者均给予吸氧、抗感染、解痉平喘、支气管舒张药、补液等常规治疗。对照组患者在此基础上采用YZB/GEM1058－2009型雾化器以氧气驱动雾化吸入吸入用布地奈德混悬液（商品名普米克令舒，AstraZeneca Pty Ltd，进口药品注册证号H20140475，规格为每支1 mg/2 mL），根据病情每次1～2 mg，每日3次。治疗组患者在对照组治疗基础上加用噻托溴铵粉吸入剂（商品名思力华，上海勃林格殷格翰药业有限公司，进口药品注册证号 H20140954，规格为每粒18 μg）吸入，每日1次，1次18 μg。两组均持续治疗 7 d。

表1 两组患者一般资料比较（n＝58）

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：于治疗前（T1）及治疗 7 d 后（T2）采集患者空腹静脉血，离心分离血清，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测骨桥蛋白（OPN）、转化生长因子 β1（TGF－β1）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素 8（IL－8）、白细胞介素 17（IL－17）水平，试剂盒购自青岛捷世康生物科技有限公司和上海劲马实验设备有限公司；采用诱导痰技术[4]取痰，采用ELISA法检测痰液嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）和白蛋白（ALB）水平，试剂盒购自上海劲马实验设备有限公司；制作痰涂片，光学显微镜下计数200个炎性细胞并分类，计算嗜酸性粒细胞（EOS）和中性粒细胞（Neu）占比；采用MSA99肺功能检测仪检测呼吸功能[第1秒用力呼气容积（FEV1）、FEV1与用力肺活量比值（FEV1%）、最大呼吸峰流速（PEFR）]。

哮喘控制情况评估标准：以哮喘控制测试评分表（ACQ）[5]为依据，该量表涵盖憋醒、憋醒时症状、活动受限、气急、喘息5个方面，各0～6分，评分越低表示哮喘控制情况越好。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表7。

表2 两组患者气道重塑相关指标水平比较（±s，μg/L，n＝58）

表2 两组患者气道重塑相关指标水平比较（±s，μg/L，n＝58）

注：与本组 T1时比较，▲ P＜0.05。表3至表 5同。

OPN TGF－β1 VEGF组别T1T2T1T2T1T2治疗组对照组t值P值64.58 ± 7.22 63.63 ± 7.11 0.714 0.477 51.99 ± 5.23 55.04 ± 5.82 2.969 0.004▲ ▲0.74 ± 0.07 0.73 ± 0.08 0.716 0.475 0.45 ± 0.05 0.48 ± 0.06 2.925 0.004▲ ▲0.44 ± 0.07 0.45 ± 0.07 0.769 0.443 0.22 ± 0.05 0.25 ± 0.06 2.925 0.004▲ ▲

表3 两组患者炎性因子水平比较（±s，ng/L，n＝58）

表3 两组患者炎性因子水平比较（±s，ng/L，n＝58）

TNF－α IL－8 IL－17组别治疗组对照组t值P值T1T2T1T2T1T2 21.07 ± 2.91 20.87 ± 2.85 0.374 0.709 12.56 ± 2.01 13.68 ± 2.15 2.898 0.005▲ ▲28.75 ± 4.26 28.66 ± 4.21 0.114 0.909 14.27 ± 3.06 16.02 ± 3.24 3.005 0.003▲ ▲78.47 ± 7.22 78.49 ± 7.21 0.015 0.988 55.86 ± 5.06 59.14 ± 5.74 3.265 0.001▲ ▲

表4 两组患者痰液 eotaxin和ALB水平及EOS和Neu占比比较（±s，n＝58）

表4 两组患者痰液 eotaxin和ALB水平及EOS和Neu占比比较（±s，n＝58）

eotaxin（ng/L） ALB（mg/L） EOS（%） Neu（% ）组别治疗组对照组t值P值T1T2T1T2T1T2T1T2 6.76 ± 0.71 6.81 ± 0.75 0.369 0.713 2.87 ± 0.48 3.16 ± 0.51 3.153 0.002▲ ▲26.12 ± 5.53 28.92 ± 6.64 2.468 0.015 33.41 ± 5.35 33.38 ± 5.32 0.030 0.976 27.15 ± 4.12 29.02 ± 4.66 2.290 0.024▲ ▲6.71 ± 0.90 6.75 ± 0.91 0.238 0.812 3.51 ± 0.62 3.81 ± 0.76 2.329 0.022▲ ▲45.15 ± 8.16 45.06 ± 8.11 0.060 0.953▲ ▲

表5 两组患者肺功能指标比较（±s，n＝58）

表5 两组患者肺功能指标比较（±s，n＝58）

FEV1（L） FEV1(%) PEFR（L /s）组别治疗组对照组t值P值T1T2T1T2T1T2 1.57 ± 0.24 1.56 ± 0.25 0.220 0.827 2.24 ± 0.31 2.02 ± 0.28 4.011 0.000▲ ▲72.11 ± 5.54 72.12 ± 5.53 0.010 0.992 80.92 ± 6.25 75.06 ± 5.84 5.217 0.000▲ ▲3.82 ± 0.54 3.81 ± 0.53 0.101 0.920 4.73 ± 0.72 4.26 ± 0.64 3.716 0.000▲ ▲

表6 两组患者ACQ量表评分比较（±s，分，n＝58）

表6 两组患者ACQ量表评分比较（±s，分，n＝58）

组别治疗组对照组t值P值憋醒2.72 ± 0.31 3.52 ± 0.37 12.622 0.000憋醒时症状2.68 ± 0.33 3.55 ± 0.41 12.589 0.000活动受限1.46 ± 0.21 2.85 ± 0.31 28.272 0.000气急2.38 ± 0.37 3.25 ± 0.45 10.850 0.000喘息2.44 ± 0.32 3.61 ± 0.44 16.378 0.000

表7 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n＝58]

3 讨论

目前，支气管哮喘的发病机制尚未阐明，可能主要与免疫－炎性反应、神经机制和气道高反应性等因素有关[6]。该病长期反复发作时，随着炎症的迁延和反复加重，在多种炎性细胞及其释放出的细胞因子和炎性介质的作用下，气道上皮发生基底膜增厚、腺体肥大增生、平滑肌增生肥厚和心血管形成等气道重塑病变[7]。气道重塑可使支气管哮喘患者气道炎症的可逆性降低，对哮喘治疗药物的反应降低，并可使其肺功能指标持续降低，呼吸功能减退，甚至对糖皮质激素耐药，最终导致病情恶化而危及生命。因此，在抑制支气管哮喘急性期患者气道炎症的基础上，应重视改善气道重塑和呼吸功能等。

支气管哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症，控制慢性气道炎症是哮喘的基本、重要治疗环节。布地奈德是具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，在抑制呼吸道炎性反应、减轻呼吸道高反应、缓解支气管痉挛等方面效果显著，对控制慢性气道炎症有一定作用[8]。该药物可通过诱导脂皮素、炎症蛋白等抗炎因子的合成，抑制IL－8和TNF－α等炎性因子的合成，诱导炎性细胞的凋亡，收缩血管并抑制蛋白水解酶释放等作用，从而发挥抗炎作用[9]。其还可抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，通过促进淋巴细胞的破坏和解体促使其移出血管[10]。支气管哮喘患者气道管腔上皮损伤、杯状细胞增生、纤维细胞增殖活化等情况将导致气道重塑，进而导致炎症持续发展、气道阻塞、气道高反应等，引起肺功能快速减退、哮喘急性发作加重[11]。布地奈德可减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，通过抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌收缩反应，对炎性反应的有效控制也可减轻气道炎症导致的气道重塑[12]，对于支气管哮喘的长期治疗有重要意义。本研究结果显示，对照组气道重塑相关指标、血清炎性因子水平、痰液中eotaxin水平、EOS占比等相关指标均较治疗前显著改善，表明该药物对减轻支气管哮喘急性发作期患者炎性反应有一定作用，推测与其可抑制炎性细胞的活化与炎性介质的释放、抑制炎性细胞在气道黏膜的迁移聚集、减轻平滑肌的收缩反应等作用有关。

支气管哮喘急性发作期症状剧烈，且部分患者已出现自主神经系统功能紊乱，仅使用布地奈德难以快速缓解急性症状[13]。噻托溴铵作为特异性选择性抗胆碱能药物，具有毒蕈碱受体亚型M1～M5类似的亲和力，可通过抑制平滑肌M3受体发挥支气管扩张作用[14]。且其在吸入给药时体现支气管选择性，可发挥良好的支气管扩张作用，而不产生全身性抗胆碱能作用[15]。乙酰胆碱通过激动M胆碱受体促进炎性介质的释放，并可通过诱导气道上皮细胞、肺泡巨噬细胞释放EOS和Neu等细胞的趋化因子，引起炎性反应[16]。噻托溴铵则可通过阻断上述过程抑制炎性介质的释放，还可通过降低相关神经支配腺体和分泌细胞黏液合成功能以降低气道阻力，对于提高肺部通气功能及改善肺组织顺应性有一定帮助[17]，有利于缓解气道重塑。本研究结果显示，两组患者气道重塑相关指标水平和并发症发生情况无明显差异，治疗组哮喘控制效果、呼吸功能指标改善情况均优于对照组，表明该联合疗法对控制支气管哮喘急性发作症状、改善气道重塑和患者呼吸功能有一定作用，且安全性良好，推测与该联合疗法可有效控制慢性气道炎症、快速发挥支气管扩张作用有关。

综上所述，噻托溴铵联合布地奈德可通过有效控制慢性气道炎症、快速发挥支气管扩张作用而控制支气管哮喘急性发作症状、改善气道重塑和呼吸功能，值得推广。

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