矮小症患儿生长激素激发试验峰值与BMI的相关研究*

晏文华 张 梅 李 萍 陈 韵 潘 慧

(1中国医学科学院 北京协和医学院，北京 100730；2济宁医学院附属医院内分泌科，3中国生长发育行为医学研究中心， 济宁 272029)

矮小症是指在相似环境下身高较同年龄、同性别、同种族健康儿童身高均值低2个标准差(-2SD)或处于第3百分位以下[1]。矮小症病因涉及内分泌、遗传、环境、营养、心理、代谢、临床综合征等多方面，常见病因以生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)、特发性矮小症(idiopathic short stature，ISS)为主[2-5]。生长激素为脉冲式分泌，昼夜波动大，单个点生长激素水平不能反映机体内生长激素分泌的情况，临床上一般采用生长激素激发试验作为诊断GHD的确诊试验[6]，任何两种激发试验生长激素峰值均<10ng/ml，即可诊断为GHD，任何一种激发试验生长激素峰值≥10ng/ml，诊断为ISS[7-8]。因此，生长激素峰值水平对于矮小患儿的诊断治疗具有重要意义。不同药物的激发试验峰值水平存在差异，且受多种因素影响。近几年研究发现患儿体质指数(BMI)与生长激素激发试验的GH峰值存在负相关性[9-10]，但不同药物之间可能存在差异。本文通过回顾性分析探讨左旋多巴和胰岛素激发试验中GH峰值与BMI的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2013年3月-2017年10月在济宁医学院附属医院内分泌科就诊的身材矮小患者593例。入选标准：1)出生体重、身长均在正常范围；2)身高低于同年龄同性别儿童第3百分位数者或-2SD者；3)骨龄落后于实际年龄2岁以上；4)所有患者均行胰岛素低血糖及左旋多巴低血糖生长激素激发试验。排除标准：合并甲状腺功能减退、颅脑肿瘤、Turner综合征、先天性心脏病、慢性肝肾疾病、营养不良、先天性遗传代谢性疾病、染色体异常的患者。所有患者均需完成胰岛素低血糖及左旋多巴生长激素激发试验，其中GHD组424例，ISS组169例。左旋多巴生长激素激发试验峰值中位数6.538ng/ml，四分位间距5.94ng/ml；胰岛素低血糖生长激素激发试验生长激素峰值中位数3.656ng/ml，四分位间距4.046ng/ml。见表1。

1.2 方法

1.2.1BMI的测定 通过测量患者身高、体重计算BMI。按照2005年中国儿童体格发育指标计算BMI标准差积分(SDS){公式：BMI SDS=[(BMI/M)L-1]/(L×S)，其中L为偏度，M为中位数，S为变异系数)}[11]。

1.2.2生长激素激发试验 两种激发试验序贯进行，第一天给予左旋多巴口服，剂量按体重<30kg给予0.25g口服，≥30kg给予0.5g口服，分别在0、30、60、90、120min采血，用放射免疫法测定生长激素水平。第2天行胰岛素低血糖生长激素激发试验，给予普通胰岛素静脉推注,胰岛素剂量为0.1～0.15U/kg计算，分别在0、15、30、60、90、120min监测患者血糖，同时在0、30、60、90、120min监测血糖、生长激素水平，试验成功标志为血糖最低下降基础值的50%以上或≤2.8mmol/L。试验前对患者及家属进行健康宣教，保证患者充足睡眠，减少情绪紧张。试验前患者均禁食8h，在患儿安静状态下进行。

表1 患者一般特征描述

注：IGF-1为胰岛素样生长因子；IGFBP-3 为类胰岛素样生长因子结合蛋白3；IGF-1SDS为IGF-1的标准差积分；Ln Peak-I为胰岛素低血糖生长激素激发试验峰值的自然对数；Ln Peak-L为左旋多巴生长激素激发试验峰值的自然对数。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 激发试验峰值单因素相关性分析

在胰岛素低血糖及左旋多巴生长激素激发试验中，BMI SDS与ln GH峰值均呈负相关。在胰岛素低血糖生长激素激发试验中，IGF-1 SDS与生长激素激发试验峰值成正相关。在左旋多巴生长激素激发试验中，年龄、骨龄与生长激素峰值成负相关，IGF-1 SDS与生长激素峰值成正相关。

表2 GH峰值单因素相关分析结果

注：L-Dopa为左旋多巴生长激素激发试验；ITT为胰岛素低血糖生长激素激发试验

2.2 BMI SDS与激发试验峰值的多元回归分析

左旋多巴生长激素激发试验中，未调整模型显示：BMI SDS每增加1个单位，ln GH峰值降低0.192；调整性别、年龄、骨龄、IGF-1 SDS后，BMI SDS每增加1个单位，ln GH峰值降低0.23，差异均具有统计学意义(P<0.05)(表3)。在胰岛素低血糖生长激素激发试验中，未调整模型显示：BMI SDS每增加1个单位，ln GH峰值降低0.121；调整性别、年龄、骨龄、IGF-1 SDS后，BMI SDS每增加1个单位，ln GH峰值降低0.167，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 左旋多巴生长激素峰值多元回归分析

注：调整模型为调整性别、年龄、骨龄、IGF-1 SDS

表4 胰岛素低血糖试验生长激素峰值多元回归分析

注：调整模型为调整性别、年龄、骨龄、IGF-1 SDS

图1 L-Dopa峰值与BMI SDS关系

图2 ITT峰值与BMI SDS关系

3 讨论

矮小症病因诊断常用GH激发试验峰值来判断是否为GHD或ISS，GH替代治疗可有效提高患儿的最终成人终身高，但是不同类型矮小病因决定GH治疗的剂量有所不同，因此,GH检测具有重要的临床意义。生理状态下，GH分泌受下丘脑分泌的生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(GHRIH)双重调控，呈脉冲式分泌，基础状态下GH水平较低，且波动大，难以判定。目前临床上主要通过药物激发试验，评估激发后GH分泌峰值，来进一步明确诊断。常用的药物有胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴、吡啶斯的明等，每种激发试验均有其优缺点，由于各种药物激发GH分泌的途径不同，试验的敏感性和特异性也存在差异，试验的重复性较差，因此,两种作用方式不同的药物激发试验均阴性是普遍认可的GHD诊断标准。其中胰岛素低血糖生长激素激发试验作用机制主要为低血糖刺激脑内葡萄糖受体，激活单胺类神经元通过α2受体促进生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone,GHRH)分泌，同时抑制生长抑素的分泌；左旋多巴兴奋GH试验是通过左旋多巴在体内转化为多巴胺或肾上腺素，兴奋下丘脑-垂体，刺激GHRH-GH的释放[12]。两种激发试验作用机制不同，胰岛素低血糖及左旋多巴是两种比较合理的组合。生长激素分泌相关影响因素较多，包括生理及病理性因素，如营养、运动、兴奋等，另外，皮质醇、性激素、瘦素、胃饥饿素等亦可影响生长激素分泌[9]。本文发现，BMI SDS与左旋多巴和胰岛素激发试验的GH峰值均存在负相关性，相关系数不同，调整相关影响因素后其负相关性仍然存在，在左旋多巴生长激素激发试验中，未调整其他影响因素的情况下，BMI SDS每增加1个单位，ln GH峰值降低0.192；调整性别、年龄、骨龄、IGF-1 SDS后，BMI SDS每增加1个单位，ln GH峰值降低0.23。在胰岛素低血糖生长激素激发试验中，未调整其他影响因素的情况下，BMI SDS每增加1个单位，ln GH峰值降低0.121；调整性别、年龄、骨龄、IGF-1 SDS后，BMI SDS每增加1个单位，ln GH峰值降低0.167。说明BMI SDS与GH激发试验峰值关系较大，但对不同激发试验来说，相关系数不同，影响力度不同，对左旋多巴生长激素激发试验影响更明显。BMI相对较大的患者，尤其是肥胖患者，GH分泌峰值降低明显，更容易诊断为GHD。Stanley等[9]发现，在矮小症患者中，BMI与生长激素峰值水平呈负相关，但是病例数少，且患者激发试验种类不一，未具体区分不同药物激发试验。Jieun等[13]发现在非生长激素缺乏症患者中可乐定激发试验生长激素峰值与BMI关系为负相关，多巴胺生长激素激发试验中峰值与BMI无明显相关。梁进涛曾发现在BMI与精氨酸及可乐定联合激发试验的生长激素峰值呈负相关[14]。以上研究均仅描述GH激发试验峰值与BMI的相关性，未进一步具体描述影响力度。本文中再次证实BMI SDS与GH激发试验峰值存在负相关，但针对不同激发试验影响程度不同，对左旋多巴生长激素激发试验影响更明显。

以往的研究发现，在成人中肥胖人群GH自发和激发分泌峰值低于正常体重人群[15]。在本研究中发现GHD患者与ISS患者相比，BMI相对较高，GHD患者BMI(17.09± 2.93)kg/m2，ISS患者BMI(16.32±2.70)kg/m2，两者差异有统计学意义(P<0.05)。与GHD患者临床表现中皮下脂肪相对较多，腹脂堆积保持一致，GH为溶脂性激素，GHD患儿体重往往等于或大于同身高儿童的体重，GH的主要生理功能为促进机体合成代谢和蛋白质的合成，促进脂肪分解，对胰岛素有拮抗作用。因此，GHD患者往往由于GH缺乏而导致脂肪堆积，体型相对偏胖，BMI偏高。而ISS患者GH水平正常，身体比例正常，BMI与正常同龄儿童保持一致。因此，在平时要更加关注BMI相对较高儿童的生长发育情况，监测生长速度，必要时行GH激发试验明确是否为GHD患者，及时干预。

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