注射用血栓通与临床常用输液溶媒的配伍稳定性考察

2018-04-27张萍，黄容

天津中医药 2018年4期

张萍，黄容

（解放军第452医院药剂科，成都 610065）

注射用血栓通是运用现代生物技术分离提取中国名贵中药材三七中的皂苷成分而制成的冻干粉针剂，主要成分为三七总皂苷。临床上主要用于治疗瘀血阻络，中风偏瘫，胸痹心痛及视网膜中央静脉阻塞症，并且多以静脉滴注的形式应用[1-2]。虽然注射用血栓通在临床应用广泛，且疗效较好，但近年来屡屡出现有关其输液不良反应的报道[3-5]。相关报道分别从给药剂量、药物成分、患者个体差异、输液速度等反面进行了相关分析研究[6-7]，但未见其与不同溶媒配伍后的pH值及不溶性微粒方面的研究报道。本研究拟通过注射用血栓通与临床常用的5种不同溶媒配制后外观、pH值和不溶性微粒等稳定性的观察，优选最佳配伍溶媒，为临床安全合理用药提供依据，减少不良反应的发生。

1 仪器与试药

1.1 仪器 MP512精密型PH计（上海三信仪表厂）；GWJ-5智能微粒检测仪（天津市天大天发科技有限公司）HYC-360医用冷藏箱（青岛海尔特种电器有限公司）；SW-CJ-2FD型水平层流洁净工作台（苏州安泰空气技术有限公司）。

1.2 试药注射用血栓通（规格：150 mg，广西梧州制药集团股份有限公司，批号：17012003）；灭菌注射用水（批号：17050120-1）、0.9%氯化钠注射液（批号：A17060201-2）、葡萄糖氯化钠注射液（批号：A17 021001-1）、10%葡萄糖注射液（批号：A17012201-1）、5%葡萄糖注射液（批号：A17031705-1），以上5种溶媒规格均为250 mL，均由四川科伦药业股份有限公司生产。

2 方法与结果

2.1 溶液的配制对照组溶液配制：在静脉用药调配中心百级水平层流操作台洁净条件下，按照无菌操作规程由经验丰富的专业配液药师进行溶液配制。根据注射用血栓通说明书规定的用量，并结合临床常规用量，取注射用血栓通2支（300 mg），用适量灭菌注射用水充分溶解。然后加入到250 mL灭菌注射用水中摇匀，室温条件下避光密封保存备用。实验组溶液配制：按对照组溶液配制方法，将注射用血栓通2支（300 mg），分别溶于250 mL 0.9%氯化钠注射液、250 mL葡萄糖氯化钠注射液、250 mL 5%葡萄糖注射液和250 mL10%葡萄糖注射液中摇匀，室温条件下避光密封保存备用。

2.2 溶液外观考察对照组溶液和实验组溶液分别于 0、1、2、4、6、8 h 取样，在黑色和白色背景下目视检查外观并记录。

2.3 pH值测定参照2015版《中国药典》第四部[8]pH值测定的操作规则，在静脉用药调配中心万级洁净条件下，分别于 0、1、2、4、6、8 h 取样测定对照组溶液和实验组溶液pH值并记录。

2.4 微粒测定参照2015版《中国药典》第4部不溶性微粒指定的检查法光阻法的测定操作规则和结果判定的规定，在在静脉用药调配中心万级洁净条件下，分别 0、1、2、4、6、8 h 取样测定对照组溶液和实验组溶液≥10 μm和≥25 μm的微粒数并记录。

2.5 结果

2.5.1 配伍溶液不同时间外观变化注射用血栓通与5种临床常用的不同溶媒配伍混合配制后，室温条件下放置8 h，溶液均为澄明溶液，且未出现浑浊、沉淀现象及溶液颜色的明显改变。

2.5.2 配伍溶液pH值变化情况本实验在溶液配伍前，先对空白对照组溶液的外观、pH值和不溶性微粒情况进行了测定，见表1。注射用血栓通与5种临床常用的不同溶媒配伍混合配制后，室温条件下放置8 h，pH值基本没有变化，且均在静脉输液质量要求的正常范围内，见表2。

表1 空白对照组溶液配伍前外观、pH值和不溶性微粒测定结果Tab.1 Blank control solution appearance before compatibility,pH and insoluble particles measured results

2.5.3 不溶性微粒检测结果注射用血栓通与5种临床常用的不同溶媒配伍混合配制后，外观和pH值均无明显变化，但不溶性微粒均随着配伍时间的增加而增多，6 h后≥10 μm不溶性微粒数均超出2015年版《中国药典》规定的限度，且与0.9%的氯化钠注射液配合4 h后≥10 μm和≥25 μm不溶性微粒数均已超出2015年版《中国药典》规定的限度，见表3。

3 讨论

静脉输液配制过程中的很多因素都有可能造成不溶性微粒的产生，比如配制的洁净环境、无菌操作技术、配制专业人员等[9-10]。本研究对配制的洁净环境和配制专业人员进行了条件控制，本实验中的药物配伍溶液的配制均是在静脉用药调配中心的万级洁净区局部百级环境条件下进行，且所有配伍溶液的配制均由同一名经验丰富的专业药师按照无菌操作规程进行配制。

本研究考察时间是综合静脉用药调配中心输液配制所需时间和患者用药时间而设置的范围。由于中国目前绝大部分医院尤其是三级医院均采用静脉药物集中调配模式[11]，因此是按照批次配制输液，每个批次配药时间约为1～1.5 h，临床上患者输液的速度一般控制在每分钟40～60滴，据此推算250 mL的输液输注时间约为2～2.5 h，由于临床上使用注射用血栓通时常出现静脉炎等不良反应，因此常降低滴速，以减少不良反应的发生，再考虑成品输液的运送至临床科室的时间等其他一些因素的影响，因此将本实验考察时间设置为8 h。

本研究结果显示，配伍溶液的外观和pH值基本没有变化，但不溶性微粒随着放置时间的增加而不断增多，且超过6 h后，≥10 μm不溶性微粒数均超过了2015年版《中国药典》规定的限度，不符合质量稳定性的要求。因此注射用血栓通与溶媒配伍后应在6 h内使用完毕。注射用血栓通与10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液和葡萄糖氯化钠注射液配伍后6 h不溶性微粒均符合中国药典的规定，再结合配伍溶液外观和pH值两项指标综合分析，注射用血栓通的最佳配伍溶媒为10%葡萄糖注射液，其次为5%葡萄糖注射液和葡萄糖氯化钠注射液，且配伍后的溶液应在6 h内使用完毕。

表2 注射用血栓通与5种常用溶媒配伍后不同检测时间点pH值变化Tab.2 Xueshuantong for injection compatibility with the five commonly used solvents at different detection time points pH changes）

溶媒品种灭菌注射用水0.9%氯化钠注射液葡萄糖氯化钠注射液5%葡萄糖注射液10%葡萄糖注射液n 33333配伍后溶液pH值0 h 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 6.33±0.04 6.42±0.04 6.46±0.05 6.41±0.07 6.44±0.05 6.44±0.05 5.91±0.03 6.13±0.04 5.97±0.15 5.95±0.06 5.91±0.03 5.91±0.03 5.86±0.05 5.88±0.05 5.98±0.03 5.93±0.04 5.90±0.09 5.90±0.09 5.64±0.03 5.59±0.10 5.72±0.05 5.67±0.06 5.68±0.06 5.68±0.06 5.42±0.05 5.40±0.07 5.39±0.04 5.45±0.02 5.43±0.05 5.43±0.05