阿替普酶对28例急性缺血性小卒中的疗效评估

金鑫 潘雪微 奚振华 张震中 马小董

[摘要] 目的 探讨阿替普酶对急性缺血性小卒中的临床疗效。 方法 选取浙江省海盐县人民医院2016年1月～2017年2月使用阿替普酶的急性缺血性小卒中患者共28例为观察组，随机选取28例急性缺血性小卒中患者予抗血小板聚集等常规治疗为对照组。观察阿替普酶对急性缺血性小卒中患者神经功能的影响，同时对观察组与对照组两组治疗方式进行临床疗效和安全性评估。 结果 缺血性小卒中患者溶栓治疗前后NIHSS评分差异有统计学意义（P<0.05），两组患者住院7 d时NIHSS评分无明显差异（P>0.05），两组出血事件发生率无统计学差异（P>0.05）。 结论 阿替普酶可快速改善急性缺血性小卒中患者的神经功能缺损症状，且相对抗血小板聚集治疗患者未增加其出血风险。但两种治疗方式对患者住院7 d时神经功能缺损的改善无差别。

[关键词] 阿替普酶；缺血性小卒中；NIHSS评分；出血事件发生率

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）07-0104-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of alteplase on acute ischemic stroke. Methods A total of 28 acute ischemic stroke patients treated with alteplase from January 2016 to February 2017 in Jiaxing Haiyan People's Hospital were selected as the observation group and 28 patients with acute ischemic stroke who were treated with routine treatment such as anti-platelet aggregation were selected as the control group. The effect of alteplase on the neurological function in patients with acute ischemic stroke was observed. In addition， the clinical efficacy and safety assessment of the treatment methods between the observation group and control group were evaluated. Results There was a significant difference in the NIHSS scores of ischemic stroke patients before and after thrombolytic therapy（P<0.05）. And there was no significant difference in the NIHSS scores of two groups at 7 days of hospitalization（P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of hemorrhagic events（P>0.05）. Conclusion Alteplase can rapidly improve the symptoms of neurological deficits in patients with acute ischemic stroke， and does not increase the risk of hemorrhage compared with the treatment of anti-platelet aggregation. However， there is no difference in the improvement of neurological deficits between the two treatments on the 7th day of hospitalization.

[Key words] Alteplase； Ischemic stroke； NIHSS score； Incidence of hemorrhagic events

現阶段对缺血性小卒中的概念尚没有一个统一标准，但基本都具备以下两种特征[1]：①美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤3分，无意识障碍；②神经功能缺失较轻，短、中期预后相对较好的急性脑梗死。目前对急性缺血性小卒中溶栓治疗的临床研究较少，但部分研究已表明急性缺血性小卒中如果不及时治疗，多达40%的患者最终转归很差。Wilson AD等[2]对TIA/小卒中患者进行的调查显示，只有17%的患者在发病24 h内选择急诊室治疗。所以，急性缺血性小卒中的就诊率较低，样本收集也较为困难，本研究就符合NIHSS评分≤3分、无意识障碍的急性缺血性小卒中患者使用阿替普酶（简称：rtPA）的临床疗效作出以下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2017年2月浙江省海盐县人民医院使用rt-PA溶栓治疗的急性缺血性小卒中患者共30例，剔除2例进展性卒中，剩余28例急性缺血性小卒中溶栓治疗患者为观察组，男16例，女12例，年龄44～88岁，平均（66.89±12.16）岁；随机选取浙江省海盐县急性缺血性小卒中（发病时间≤3 d）患者28例，予抗血小板聚集治疗为对照组，男18例，女10例，年龄48～83岁，平均（65.89±9.29）岁。对照组病例经神经系统定位诊断及头颅MR+DWI确诊为急性脑梗死，两组患者的性别、年龄、入院时NIHSS评分差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均参照《2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[3]。观察组在发病4.5 h内的急性缺血性卒中患者，排除绝对禁忌证，予rtPA（注射用阿替普酶，商品名：爱通立，上海勃林格殷翰药业有限公司，批准文号：S20110051、S20110052）溶栓治疗，使用方法：rtPA 0.9 mg/kg（最大剂量为90 mg）静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续滴注1 h，用药期间及用药24 h内应严密监护患者。观察组患者使用rtPA 24 h后予拜阿司匹林肠溶片200 mg（拜耳医药保健有限公司生产）抗血小板聚集、强化他汀、活血化瘀等对症支持治疗；对照组患者予拜阿司匹林100 mg+波立维75 mg（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司）抗血小板聚集、强化他汀、活血化瘀等对症支持治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评价 观察组使用rtPA溶栓前后神经功能缺损评分是否有差异，评分标准参照《美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）》。观察两组住院治疗7 d NIHSS评分是否有差异。

1.3.2 安全性评价 比较两组患者出血性事件（如牙龈出血、皮下瘀点、瘀斑、大便隐血等，同一患者无论发生几种出血事件都记为1）的发生率。

1.4统计学方法

应用SPSS 17.0版统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 兩种治疗方式的疗效评估

2.1.1 观察组溶栓前后28例患者神经功能缺损评分 观察组患者使用rtPA溶栓前后NIHSS评分分别为（1.429±0.836）分和（0.536±0.577）分，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.1.2 两组患者治疗前与住院治疗7 d神经功能缺损评分 观察组患者治疗前与治疗7 d NIHSS评分差异有统计学意义（P<0.05）。对照组患者治疗前与治疗7 d NIHSS评分差异有统计学意义（P<0.05）。观察组与对照组患者住院治疗7 d NIHSS评分差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 安全性评价

治疗期间两组患者均未出现严重出血事件（如脑出血等）；观察组发生出血事件13例（46.4%），对照组发生出血事件7例（25.0%），两组出血事件发生率的差异无统计学意义（χ2=2.800，P>0.05）。

3 讨论

小卒中属于非致残性脑血管事件，不仅在我国发病率高，在世界范围发病率都位居前列，尤其在无症状性脑梗死方面。Das RR等[4]在Framinghan的后续研究中，发现在无脑卒中的社区人群中约有1/10是无症状性脑梗死，且平均年龄在（62±9）岁。目前随着影像技术的逐步提高，发现在60岁以上有20%的患者在影像学上显示脑梗死但临床无症状，这种无症状性脑梗死的发病率与年龄呈正相关，70岁以上老人有30%～40%存在无症状性脑梗死。这也提示在老年患者中小卒中的发病率非常高[5]。快速评估卒中及TIA防止早期再发项目（Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrent，FASTER）和早期启动现有卒中预防措施项目（Early use of use of Existiong Preventive Strategies for Stroke，EXPRESS）的研究结果显示小卒中增加了脑卒中的风险。且还会导致认知功能损害，引起血管性痴呆，造成患者日常生活能力减退，行为、人格异常[6-8]。

现阶段对缺血性小卒中的处理，参照《2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南》。首先确定患者为缺血性脑卒中，其次判断患者是否有静脉溶栓指征及禁忌证。在患者本人或其家属同意签字后，首先选择溶栓治疗，若不能溶栓，则早期启动脑卒中的二级预防。且对每个卒中患者进行全面风险评估，根据患者的危险因素分层，制订个体化诊疗方案，从而使患者最大程度获益和有效预防脑梗死的复发。但正由于小卒中“非致残性”特点，且轻型卒中或症状快速改善的卒中通常被列为溶栓相对禁忌症，这使得小卒中患者常被忽视或拒绝溶栓治疗。但多个研究证明，小卒中患者的预后并没有像想象中的那么好。美国心脏病协会（AHA）的跟着指南走（GWTG）研究登记了93 517 例发病2 h以内的患者，其中29 200例（31.2%）由于轻度脑卒中或症状改善而未采用静脉溶栓，其中1% 患者最后死亡，28.3%未能出院回家[9]。此外，Nedltchev等[10]分析了162例轻型卒中和病情逐渐好转型卒中（NIHSS评分中位数为2）患者的90 d预后，38例（23.5%）预后较差（mRS评分2～5分），2例（1.3%）死亡。目前对轻型卒中的病因学研究较少，且多为小样本研究。在这些研究结果中，轻型卒中几乎都是小动脉性卒中，从1/4～1/2不等[11-14]。所以，迄今也还没有针对小动脉性卒中的特异性溶栓治疗临床试验。但部分小样本研究表明[15、16]，小动脉性卒中可以受益于溶栓治疗。美国国立神经疾病与卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）[15]分析入组的轻型卒中患者rtPA溶栓治疗的获益风险比，与总体溶栓治疗组无明显差异，校正比值比为2.0（95% CI：1.4～2.9），36 h内症状性颅内出血的发生率为0%～4%，且基线NIHSS评分越低，症状性颅内出血的发生率越低[17]。且2013 年的1 篇对NINDS及其他试验进行综述的文章中提到，只要存在持续的神经系统缺损体征，并且可能有潜在致残风险，无论严重程度或症状是否逐渐改善均应接受静脉溶栓[18]。

NIHSS評分主要是评价患者的神经功能缺失程度，其评分越低，溶栓后可能预后越好[19，20]。国内有一篇rtPA对急性脑梗死的临床研究也证实了轻-中度急性脑梗死患者rtPA静脉溶栓治疗的急性期和远期的神经功能改善优于NIHSS评分>15分的急性重症脑梗死患者。尽管有颅内、外出血等药物不良反应发生，但并不影响rtPA静脉溶栓整体疗效[21]。Yan XB[22]等对不同程度急性缺血性卒中患者静脉溶栓预后的影响因素研究中发现，发病至治疗时间在270 min 内是轻度急性脑梗死患者静脉溶栓后3个月预后良好的独立影响因素，基线NIHSS是溶栓后发生出血性梗死或脑实质出血的独立危险因素，轻度卒中患者具备良好的侧支循环而存在较低的出血风险。且国内许多研究[23-25]显示，对急性脑梗死患者常规治疗联合阿替普酶静脉溶栓可达满意的临床疗效，有利于保障其生活质量及生命安全。本研究就NIHSS评分≤3分、无意识障碍的急性缺血性小卒中患者予rtPA治疗表明，溶栓治疗可快速改善轻型卒中患者的神经功能缺损症状，且与常规抗血小板聚集治疗的急性缺血性小卒中患者比较，溶栓治疗虽增加了患者的出血事件发生率，但无统计学意义。但正因为小卒中的症状轻微、致残率低，本研究，就小卒中溶栓后予常规抗血小板聚集治疗与不溶栓组常规抗血小板聚集治疗患者对比住院7 d时神经功能缺损评分无明显差异。这与本研究选择人群为NIHSS评分≤3分，基线较低，差异不明显，且样本例数较少相关。

综上，无论从远期获益还是风险评估来说，急性缺血性小卒中患者更应积极给予溶栓治疗。

现阶段在国内绝大多数地区，阿替普酶仍属自费药品，费用昂贵。其次，阿替普酶使用有较大风险，严重者发生颅内出血甚至死亡。再次，大家对小卒中的认识，未能引起人们的重视。以上三点使得人们对该种治疗方式的选择望而怯步。目前国内对急性缺血性小卒中溶栓治疗的研究较少，本研究选取样本例数有限，有望后期扩大样本例数，且对两种不同治疗方式患者预后进行评估。为临床急性缺血性小卒中静脉溶栓治疗提供帮助和指导作用。

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（收稿日期：2017-10-18）