开心解郁方治疗血管性抑郁症的效果及对血清5—羟色胺、脑源性神经营养因子的影响

张晓南 黄世敬 吴巍 张颖 杨戈

[摘要] 目的 观察开心解郁方治疗血管性抑郁症（VD）的临床效果，初步揭示其作用机制。 方法 自2012年3月～2014年2月完成观察中国中医科学院广安门医院门诊60例VD患者，采用实用性随机对照，按3∶2比例入组，分为治疗组（35例）和对照组（25例），治疗组服用中药开心解郁方，对照组服用氢溴酸西酞普兰片。两组患者分别于治疗前和治疗后2、4、8周记录汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、中医症状积分表观察疗效，治疗前后进行血清5-羟色胺（5-HT）、脑源性神经营养因子（BDNF）浓度检测及血、尿常规、肝肾功能检查。 结果 两组患者治疗2、4、8周后HAMD量表评分均较治疗前显著降低（均P < 0.01），两组治疗后组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组抑郁疗效比较，治疗组总有效率为88.57%，对照组总有效率为88.00%，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗2、4、8周后中医症状积分均较治疗前显著降低（均P < 0.01），两组治疗2、4周后中医症状积分比较差异均无统计学意义（P > 0.05），但治療8周后治疗组明显低于对照组（P < 0.01）。从中医症状综合疗效来看，治疗组总有效率为85.71%，对照组总有效率为64.00%，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗组在改善不思饮食、善太息、乏力、失眠等症状方面较对照组更具优势（P < 0.05）。两组治疗后5-HT、BDNF均较治疗前明显升高（P < 0.01），但两组治疗后组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 开心解郁方具有较好的抗抑郁作用，疗效与氢溴酸西酞普兰相当，而在缓解中医症状方面更具优势，可能与促进5-HT、BDNF的合成或释放有关。

[关键词] 血管性抑郁症；开心解郁方；5-羟色胺；脑源性神经营养因子

[中图分类号] R749.13 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（a）-0099-05

Effects of Kaixin Jieyu Decoction in the treatment of vascular depression and its impact on serum 5-hydroxytryptamine and brain-derived neurotrophic factor

ZHANG Xiaonan1，2 HUANG Shijing1▲ WU Wei3 ZHANG Ying1 YANG Ge3

1.Research and Development Center of Traditional Chinese Medicine， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China； 2.Department of Internal Medicine， Huguosi Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100035， China； 3.Department of Geriatrics， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effects of Kaixin Jieyu Decoction in the treatment of vascular depression and to explore its mechanism preliminarily. Methods Sixty patients with vascular depression in Outpatient Department of Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences finished the observation from March 2012 to February 2014， they were divided into the treatment group （35 cases） and the control group （25 cases） by practical randomized control and proportion of 3∶2. The treatment group was treated with Kaixin Jieyu Decoction， and the control group was treated with Citalopram Hydrobromide Tablets. The scores of Hamilton depression scale （HAMD） and TCM symptom scores in the two groups were recorded before treatment and after treatment for 2， 4， 8 weeks. The concentrations of serum 5-hydroxytryptamine （5-HT）， brain-derived neurotrophic factor （BDNF） and routine blood and urine test， hepatic and renal function were tested before and after treatment. Results After treatment for 2， 4， 8 weeks， the scores of HAMD scale in the two groups were all significantly lower than those before treatment （all P < 0.01）， while there were no significant differences between the two groups after treatment （P > 0.05）. The results of depression efficacy showed that the total effective rate of the treatment group was 88.57%， which of control group was 88.00%， there was no significant difference between the two groups （P > 0.05）. After treatment for 2， 4， 8 weeks， the scores of TCM symptoms in the two groups were all significantly lower than those before treatment （all P < 0.01）， there were no significant differences between the two groups after treatment for 2， 4 weeks （P > 0.05）， but the score of TCM symptoms in the treatment group after treatment for 8 weeks was significantly lower than that of control group （P < 0.01）. The comprehensive curative effect of TCM symptoms showed that the total effective rate in the treatment group was 85.71%， which of the control group was 64.00%， there was no significant difference between the two groups （P > 0.05）. The treatment group had more advantages in improving poor appetite， preference for sighing， lacking in strength， insomnia than control group （P < 0.05）. After treatment， the concentration of 5-HT and BDNF in the two groups were significantly higher than those before treatment （P < 0.01）， while there were no significant differences between the two groups after treatment （P > 0.05）. Conclusion Kaixin Jieyu Decoction has good anti-depression effects， which is comparable to Citalopram Hydrobromide， while it has more advantages in improving TCM symptoms， whilch may be related to promoting the synthesis or release of 5-HT， BDNF.

[Key words] Vascular depression； Kaixin Jieyu Decoction； 5-hydroxytryptamine； Brain-derived neurotrophic factor

血管性抑郁症（VD）是近十年提出的新概念，为一组与脑血管病或血管危险因素密切相关的老年期抑郁综合征，其中卒中后抑郁（PSD）是VD的一个亚型[1]。VD临床主要表现为精神不振、情绪低落、意志消沉、倦怠乏力等，在老年人群中患病率高达30%～50%[2-3]，Morris等[4]研究发现急性卒中伴发轻度或重度抑郁患者病死率高达70%以上，显著高于无抑郁卒中患者。抑郁与心脑血管疾病相互为患，严重影响了患者的治疗和预后，王永炎院士在有关脑病“虚气留滞”理论指导下[5]，结合自身多年临床经验，提出“益气开郁”治法，总结出临床经验方“开心解郁方”，本课题组为验证其临床疗效，并初步探索其疗效机制，特此展开此临床观察，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012年3月～2014年2月在中国中医科学院广安门医院老年科和心理科门诊收集VD患者。根据纳入排除标准，筛选出符合条件的患者，采用实用性随机对照方法，按3∶2比例分为两组，即治疗组、对照组，借助SAS统计软件PROC PLAN过程语句，给定种子数，分别产生70例受试者所接受处理的随机安排，即列出流水号为01～70所对应的治疗分配（即整体随机编码表），其中治疗组42例，对照组28例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按1998年David等制订的建议性诊断标准及2004年DC Steffens的补充建议，符合《中国精神障碍分类方案与诊断标准》第3版（CCMD-3）[6]中抑郁症诊断标准：50岁以后发生的抑郁；具有脑血管病或脑血管病危险因素的临床和/或实验室证据，影像学核磁共振成像（MRI）示脑白质变性[7]或脑梗死，且在脑血管事件发生后6～12个月出现的抑郁。

1.2.2 中医诊断标准 参考《中医证候鉴别诊断学》[8]中“肾气虚证”“肝气郁结证”证候特征及相关文献回顾进行修订。主证：情绪低落，兴趣缺乏，乏力。兼证：纳差，腹胀，便秘或便溏；心悸失眠，健忘；尿频；胸闷太息，咽喉异物感，舌脉：舌淡暗，苔白或白腻。脉弦，或弦沉，或细无力。主证必备，兼证具备2项以上即可诊断为元气亏虚、气血郁滞证型。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：①符合VD诊断标准及中医标准；②汉密尔顿抑郁量表（HAMD）17项评分≥17分[9]。③受试者或家属知情后自愿签署知情同意书。

排除标准：①意识障碍；②明显的痴呆症状[简易精神状态量表（MMSE）评分总分<17分[10]；③严重心肝肾功能损害及严重造血系统疾病；④有严重精神障碍；⑤最近1个月内服用其他抗抑郁药或相关药品。⑥HAMD评分>35分。

1.4 治疗方法

治疗组服用开心解郁方（人参9 g、柴胡9 g、巴戟天9 g、茯苓9 g、赤芍9 g、远志6 g、枳实6 g、甘草6 g）。所有药物均使用免煎颗粒，由四川绿色药业科技发展股份有限公司生产，生产批号：0912230。服用方法：水冲服，每日1剂，分早晚2次，疗程为8周。

对照组给予氢溴酸西酞普兰片（商品名：喜普妙，西安杨森制药有限公司生产，生产批号：2516604）20 mg/次，每日1次，口服，疗程为8周。

1.5 观察指标

1.5.1 HAMD量表 分别在治疗前和治疗后2、4、8周记录评分。判断标准：总分<7分，正常；总分在7～<17分，可能有抑郁症；总分在17～<24分，肯定有抑郁症；总分≥24分，严重抑郁症[9]。

1.5.2 中医症状积分表 分别在治疗前和治疗后2、4、8周记录中医症状积分。评分标准：核心症状根据轻、中、重程度分别评为3、6、9分，次要症状评分为2、4、6分，余为1、2、3分[8]。

1.5.3 实验室指标 两组各10例患者分别在治疗前、治疗8周后用酶联免疫吸附法测定血清5-羟色胺（5-HT）和脑源性神经营养因子（BDNF）浓度。

1.5.4 安全性指标 两组患者治疗前、治疗8周后分别检查血常规、尿常规、肝功能[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）]、肾功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]、心电图。

1.6 疗效评价标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]疗效评定标准，根据HAMD减分率比较两组临床疗效，根据血清指标推测可能的作用机制。

1.6.1 HAMD抑郁量表疗效判断标准 减分率=（治療前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%。治疗8周末以HAMD减分率判定抑郁疗效，减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为进步，<25%为无效。总有效=痊愈+显著进步+进步。

1.6.2 中医症状疗效判断标准 采用尼莫地平评分法，疗效指数（N）=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%；①痊愈：N≥95%；②显效：70%≤N<95%；③有效：30%≤N<70%；④无效：N<30%。总有效=痊愈+显效+有效。

1.7 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件包分析数据结果。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，符合正态分布，同时满足方差齐性，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

经过8周观察，治疗组脱落7例，对照组脱落3例，均为未能坚持门诊治疗，共完成观察病例数60例，其中治疗组35例，对照组25例。

2.1 HAMD评分及抑郁疗效

与治疗前比较，两组患者治疗2、4、8周后HAMD评分均明显下降，差异均有高度统计学意义（均P < 0.01）。治疗后两组间比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。两组抑郁疗效比较，治疗组总有效率为88.57%，对照组总有效率为88.00%，差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。

2.2 中医症状积分及中医症状综合疗效

2.2.1 中医症状积分 与治疗前比较，两组治疗2、4、8周后中医症状积分均明显下降，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。两组治疗2、4周后中医症状积分比较差异均无统计学意义（P > 0.05），但治疗8周后治疗组中医症状积分明显低于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01），见表4。从中医症状综合疗效来看，治疗组总有效率为85.71%，对照组总有效率为64.00%，两组比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表5。

2.2.2 两组治疗前后中医各症状治疗前后比较 治疗后，治疗组善太息、乏力、胸闷胁胀、失眠、不思饮食、头晕头痛、口苦评分均较治疗前显著降低，对照组善太息、胸闷胁胀、失眠、头晕头痛、口苦评分均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，治疗组在改善善太息、乏力、失眠、不思饮食方面疗效显著，与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.05），两组其他症状比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表6。

2.3 实验室指标

治疗后，两组5-HT、BDNF浓度均较治疗前明显上升，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。两组治疗后5-HT、BDNF浓度组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表7。

2.4 安全性评价及不良反应

两组病例治疗后与治疗前相比均未见血尿常规及肝肾功、心电图的明显变化。治疗组出现自汗1例，对照组发生食欲减退2例、头痛1例，副作用均于停药后自行消失。

3 讨论

VD归属于中医“郁证（病）”“百合病”“脏躁”“失眠”“善忘”等范畴，王永炎院士认为VD病机为“虚气流滞”。患者多年老体衰，元气亏虚，脏腑功能低下，气血运行无力而郁滞，复受情感刺激，加重气郁血瘀痰凝，使滞者更滞。如《医方集解》所言：“气犹水也，盛则流畅，虚则鲜有不滞者。”故“虚气”是VD的发病基础，留滞是其病机关键，并提出益气开郁法，或以补虚为主，或以通滞为主，或两者兼顾，标本兼治，并总结出开心解郁方，该方为“开心散”和“四逆散”合方化裁而成，人参、柴胡为君，补益元气，疏肝解郁，配以枳实、赤芍行气活血，茯苓、远志化痰通浊，佐以巴戟天、甘草益气通阳补肾，功在培元开郁，益气通滞，从而起到抗抑郁的作用。本研究研究发现，开心解郁方可显著降低VD患者的HAMD评分，缓解抑郁状态，总有效率同喜普妙相当，提示开心解郁方可用于VD的治疗。而且试验发现，开心解郁方在长期应用，如超过8周后疗效更明显，改善症状明显优于喜普妙，提示在临床应用该汤药治疗抑郁时，当至少服药2个月效果更好。另外，对不欲饮食、乏力等主要症状的疗效，较喜普妙有更显著的作用。此外，开心解郁方安全性高，无不良事件发生，相对于喜普妙来说，不良反应更少。关于VD的发病机制，目前较为公认的是单胺类神经递质学说，即5-HT、NE等神经递质含量降低，影响纹状体-苍白球-丘脑-皮层通路，导致抑郁发生[12]。近年来有越来越多关于BDNF的实验研究，认为海马BDNF表达降低或者功能下调会引起海马、皮质神经元形态和功能发生改变，引起抑郁症的发生发展[13]。本研究结果同样发现开心解郁方能显著提高VD患者血清5-HT及BDNF水平，同本课题组前期动物实验结果一致[14-15]，提示开心解郁方可能促进5-HT及BDNF合成或释放，两者协同发挥抗抑郁作用。本研究样本量较小，尚需进一步大样本的重复试验，方能更加客觀地评价该方药的临床价值，以进一步探索开心解郁方的作用机制，以便临床推广应用。

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（收稿日期：2017-06-01 本文编辑：张瑜杰）