低分子肝素钠抗凝在肝硬化合并门静脉血栓中的应用效果

李卿 王丽林

[摘要] 目的 探討低分子肝素钠抗凝在肝硬化合并门静脉血栓中的应用效果，并评估对患者医疗费用的影响。 方法 选择2015年1月～2016年4月在衡水市第四人民医院住院的肝硬化合并门静脉血栓患者200例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各100例。对照组给予常规治疗，观察组在对照组基础上给予低分子肝素钠抗凝0.4 mL/次，1次/d，连续6个月。比较两组患者凝血状况、门静脉血栓体积、不良反应、住院时间及住院费用等指标。 结果 治疗后2周及治疗后1、2、4、6个月，观察组门静脉血栓平均体积均低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；两组凝血酶原时间和血小板计数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。观察组门静脉血栓再通率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组并发症发生率、住院时间和住院费用均低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。 结论 应用低分子肝素钠抗凝治疗肝硬化合并门静脉血栓，能够显著降低门静脉血栓体积、提高再通率，减少远期并发症和住院时间，降低医疗费用。

[关键词] 肝硬化；门静脉血栓；低分子肝素钠；抗凝效果

[中图分类号] R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（a）-0069-04

Effects of low molecular weight heparin anticoagulation in cirrhotic patients with portal vein thrombosis

LI Qing WANG Lilin

Department of Gastroenterology， Hengshui Fourth Hospital， Hebei Province， Hengshui 053000， China

[Abstract] Objective To explore the effects of low molecular weight heparin anticoagulation in cirrhotic patients with portal vein thrombosis and to assess the impact on patients′ medical costs. Methods From January 2015 to April 2016， 200 cases of cirrhosis patients with portal vein thrombosis in Hengshui Fourth Hospital were selected and divided into the observation group and the control group according to the random number table， with 100 cases in each group. The control group was given routine treatment and the observation group was given low molecular weight heparin sodium anticoagulant 0.4 mL， 1 time a day for six months. The coagulation status， portal vein thrombosis， adverse reactions， hospitalization time and the hospital costs were compared between the two groups. Results After 2 weeks， 1， 2， 4 month and 6 month， the average volume of portal vein thrombosis in the observation group were all lower than those of control group， with statistically significant differences （P < 0.05）； there were no significant differences in prothrombin time and platelet count between the two groups （P > 0.05）. The recanalization rate of portal vein in the observation group was higher than that of control group， with statistically significant difference （P < 0.05）. The incidence of complications， hospitalization time and hospitalization cost in the observation group were all lower than that of control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion The application of low molecular weight heparin sodium anticoagulation in the treatment of cirrhosis with portal vein thrombosis can significantly reduce the volume of portal vein thrombosis， improve the recanalization rate， reduce the long-term complications， shorten the hospitalization time and reduce the medical costs.

[Key words] Cirrhosis； Portal vein thrombosis； Low molecular weight heparin； Anticoagulant effect

门静脉血栓是一种深部的血管阻塞性疾病，其中肝硬化是导致门静脉高压症的主要病因之一，门静脉血栓阻碍门静脉回流，加重门脉高压，增加了门脉高压性出血的风险，是影响肝硬化预后恶化的因素[1-3]。临床治疗门静脉血栓以溶栓、手术及介入等为主，其中抗凝治疗被认为是安全且有效的方式。低分子肝素是一种应用广泛的抗凝药物，主要应用在心、脑血管疾病及弥漫性血管内凝血等疾病的治疗[4-5]，目前国内应用低分子肝素钠治疗肝硬化合并门静脉血栓的研究较少，本研究旨在针对肝硬化合并门静脉血栓患者，应用低分子肝素钠抗凝进行治疗，探讨其抗凝效果，并评估其对医疗费用的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月～2016年4月在衡水市第四人民医院住院的肝硬化合并门静脉血栓患者200例，纳入标准：均符合肝硬化的诊断标准[6]，经彩色多普勒超声或多排螺旋计算机断层扫描或磁共振成像等影像学检查证实存在门静脉血栓，明确血栓分布。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各100例。其中对照组男60例，女40例；年龄39～76岁，平均（52.7±7.9）岁；病程6～17年，平均（13.82±1.39）年；病因：病毒性肝炎70例，酒精性肝炎22例，脂肪肝5例，自身免疫性肝炎3例；Child-Pugh分级：B级42例，C级58例。观察组男62例，女38例；年龄39～76岁，平均（50.5±8.6）岁；病程6～17年，平均（13.96±1.28）年；病因：病毒性肝炎67例，酒精性肝炎23例，脂肪肝7例，自身免疫性肝炎3例等；Child-Pugh分级B级43例，C级57例。两组患者性别、年龄、病程、病因等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。排除标准：脾切除、门体分流或断流术后、食管静脉曲张术后患者；布-加综合征、恶性肿瘤、肝移植术后、非肝脏疾病并发的门静脉血栓形成及服用抗凝或抗血小板药物患者；转手术治疗或放弃治疗者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或家属知情同意。

1.2 治疗方法

所有患者均采用非手术治疗。对照组治疗方案：抗炎、保肝、利尿、抑酸、抗炎、静脉补充人血白蛋白等。观察组在常规治疗的基础上，给予低分子肝素钠（齐鲁制药有限公司，生产批号：6G0252008）抗凝，0.4 mL/次，1次/d，皮下注射，用药时间为6个月[6-8]。

1.3 观察指标

1.3.1 门静脉血栓体积评估 分别于治疗前、治疗后2周、1、2、4个月及6个月采用彩色多普勒超声（美国GE公司LOGIQT超声诊断仪）观察门静脉血栓体积。

1.3.2凝血酶原时间和血小板计数 分别于治疗前、治疗后2周、1、2、4个月及6个月检测凝血酶原时间（ACL-top 500分析）和血小板计数（SYSMAX-800i分析仪）。

1.3.3 患者门静脉血栓再通情况、并发症发生情况、住院时间和住院费用评估 评估患者门静脉血栓再通率及并发症发生率（主要包括消化道出血、腹水）；评估患者住院时间、住院费用等指标。

1.4 统计学方法

采用SPSS 10.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同时间点门静脉血栓平均体积比较

治疗前两组门静脉血栓平均体积比较，差异无统计学意义。治疗后2周及治疗后1、2、4、6个月，观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1。

2.2 两组不同时间点凝血酶原时间和血小板计数比较

治疗前、治疗后2周及治疗后1、2、4、6个月，两组凝血酶原时间及血小板计数比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2、3。

2.3 两组门静脉血栓再通率、并发症、住院时间及住院费用比较

观察组门静脉血栓再通率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；观察组并发症发生率、住院时间和住院费用均低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表4。

3 讨论

门静脉血栓是门静脉主干及其分支部分、肠系膜静脉和脾静脉发生的血栓，可导致血管完全或部分闭塞，属于肝硬化失代偿期严重并发症，在肝硬化门静脉高压症的自然病程均可发生。近年来，肝硬化合并门静脉血栓患者逐渐增加，临床治疗越来越引起关注。门静脉血栓进一步加重了门脉高压，易引起消化道反复出血、顽固性腹水，加重肝功能恶化，严重威胁患者的生命安全。目前临床治疗方法较多，但全身溶栓有较多禁忌证且风险较高；肝硬化晚期患者对外科手术难以耐受，且在基层医院难以开展；介入治疗技术要求高，且费用大[9-11]。低分子肝素是常规肝素裂解后产生的多聚体分子片段，是临床常用的抗凝药物，本研究通过应用低分子肝素钠，研究其在肝硬化合并门静脉血栓治疗中的作用[12-13]。

抗凝治疗可以溶解已形成的血栓，防止血栓再形成或复发，但肝硬化使肝脏合成蛋白功能受损，血浆抗凝血酶浓度下降，增加了抗凝的难度和复杂性。本研究结果显示，治疗后各时间点观察组门静脉血栓平均体积均低于对照组，观察组门静脉血栓再通率高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05），提示应用低分子肝素钠抗凝治疗肝硬化合并门静脉血栓，临床效果较好，能够有效控制门静脉血栓，提高再通率。低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物，相对分子质量在4000～6000，由于分子量较小，不容易被细胞外基质、血浆蛋白和細胞受体结合与灭活，血浆半衰期是普通肝素的2～4倍，皮下注射低分子肝素生物利用度好。主要机制是通过选择性抑制凝血因子的活性来发挥抗凝效应，低分子肝素对凝血因子Ⅹa有强大的选择性抑制作用，可降低其活性，通过抑制内源性凝血途径发挥抗凝效应。不仅能够抑制、灭活和血小板结合的因子Ⅹa，还能够灭活已生成的因子Ⅱa或有效阻断抑制因子Ⅱa的生成，增加其抗因子Ⅱa活性，有助于增强抗因子Ⅹa的作用，因此，可通过应用低分子肝素防治门静脉血栓形成[14-16]。

抗凝治疗过程中需注意消化道出血和其他抗凝不良反应。本研究结果显示，两组凝血酶原时间和血小板计数比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），观察组并发症显著降低。提示低分子肝素对凝血酶和血小板功能影响较小，降低了因影响凝血时间和血小板功能而导致的出血现象，且出血等不良反应减少，达到了抗血栓的目的[17-19]。

本研究结果显示，观察组住院时间和住院费用均显著降低。通过应用低分子肝素钠治疗能够有效减少并发症的发生，提高患者的康复率，减轻患者的身心痛苦，减少社会医疗费用支出和患者经济负担，具有巨大的社会效益和经济效益，因此，应用低分子肝素钠抗凝是既有效又可以减少副作用的有效治疗途径[20]。

综上所述，应用低分子肝素钠抗凝治疗肝硬化合并门静脉血栓，能够显著降低门静脉血栓体积、提高再通率、减少并发症、加速康复、缩短住院时间等优势，有效降低了医疗费用，减轻了患者的经济负担，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] 王学祥.肝硬化合并门静脉血栓的诊治探讨[J].中国现代药物应用，2016，10（11）：106-107

[2] Tekkesin N，Tekkesin M，Kaso G. Thromboelastography for the monitoring of the antithrombotic effect of low-molecular-weight heparin after major orthopedic surgery [J]. A natol J Cardiol，2015，15（11）：932-937.

[3] 刘金芝，胡乃中，许建明.肝硬化合并门静脉血栓形成危险因素及预后研究[J].安徽医科大学学报，2016，51（2）：280-283.

[4] D'Amico M，Pasta F，Pasta L. Thrombophilic genetic factors PAI-1 4G-4G and MTHFR 677TT as risk factors of alcohol，cryptogenic liver cirrhosis and portalvein thrombosis，in a Caucasian population [J]. Gene，2015，568（1）：85-88.

[5] 牛亚慧，韩子岩.肝硬化合并门静脉血栓形成的抗凝治疗研究进展[J].中华临床医师杂志：电子版，2017，11（5）：811-815.

[6] 葛均波，徐永健.内科学[M].8版，北京：人民卫生出版社，2013.

[7] McLaughlin K，Drewlo S，Parker JD，et al. Current Theories on the Prevention of Severe Preeclampsia With Low-MolecularWeight Heparin [J]. Hypertension，2015，66（6）：1098-1103.

[8] 张国顺，刘斌，尚华，等.肝硬化合并门静脉血栓形成的危险因素[J].中国老年学杂志，2016，36（19）：4820-4821.

[9] Kim JY，Jeon OC，Moon HT，et al. Preclinical safety evaluation of low molecular weight heparin-deoxycholate conjugates as an oral anticoagulant [J]. J Appl Toxicol，2016， 36（1）：76-93.

[10] 王万琴，文茂瑶，凡小丽，等.肝硬化合并门静脉血栓的研究进展[J].临床肝胆病杂志，2016，32（7）：1409-1412.

[11] 杨娟，马佳，马莉娜.低分子肝素钙预防断流术后门静脉血栓的临床观察[J].陕西医学杂志，2017，46（8）：1121-1123.

[12] Lisman T. Low molecularweight heparin in management and prevention of portal vein thrombosis [J]. Thromb Res，2014，134（4）：761-762.

[13] 张震.低分子肝素的结构确证研究[J].中国新药杂志，2014，23（8）：901-906.

[14] Kurtcehajic A，Zerem E，Hujdurovic A，et al. Thrombotic risk factors in nonmalignant and noncirrhotic patients with portalvein thrombosis：need for extensive investigation [J]. Eur J Gastroen Hepat，2016，28（1）：116-118.

[15] 徐雷，王芳，张囡囡.不同血栓前状态分子标志物水平对肝硬化合并门静脉血栓形成的预测价值分析[J].中國中西医结合消化杂志，2017，25（5）：384-388.

[16] 薛帅，张强，刘嘉，等.断流术后门静脉血栓的诊疗现状[J].世界华人消化杂志，2016，24（29）：4063-4069.

[17] Nadarajah L，Fan S，Forbes S，et al. Major bleeding in hemodialysis patients using unfractionated or low molecularweight heparin：a single-center study [J]. Clin nephrol，2015，84（11）：274-279.

[18] 陆申新，陈世耀.抗凝治疗肝硬化患者并发症门静脉血栓的循证医学证据[J].实用肝脏病杂志，2016，19（5）：624-628.

[19] Afshari D，Moradian N，Nasiri F，et al. The efficacy and safety of low-molecular-weight heparin and unfractionated heparin in the treatment of cerebral venous sinus thrombosis [J]. Neurosciences，2015，20（4）：357-361.

[20] 赵旭，李婉玉.肝硬化合并门静脉血栓的患者应用抗凝药物达那肝素钠的安全性及有效性研究[J].临床肝胆病杂志，2015，31（5）：732-732.

（收稿日期：2017-10-21 本文编辑：王 娟）