选择性淋巴结区域照射和累及野照射治疗胸段食管癌患者的临床观察

阿不力克木江·阿地力，王海峰，伊斯刊达尔·阿布力米提△，霍东杰，张玲，祖木来提·库尔班

食管癌是严重危害我国人民健康的十大恶性肿瘤之一，我国每年的发病患者数占全世界的一半［1］。调强放疗（IMRT）是食管癌根治性放疗的主要技术手段，但食管癌放疗靶区的设计，尤其是临床靶体积勾画，目前国际上以及我国国内各中心间仍存在较多争议。食管癌临床靶区（clinical target volume，CTV）的勾画主要分为两种，一种为选择性淋巴结区域照射（elective nodal irradiation，ENI），一种为累及野照射（involved-field irradiation，IFI）。本文行前瞻性、随机、对照研究，旨在对比观察食管癌两种照射靶区的生存率、无进展生存率、局部控制率、失败模式及不良反应等方面的差异，从而对胸段食管癌根治性放疗CTV的勾画提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年11月—2016年2月我院收治的符合入组条件的食管癌患者共86例。纳入标准：所有病例均为初治的、病理证实为鳞状细胞癌的胸段食管癌患者；所有患者卡氏评分＞70分，年龄＜75岁，无远处转移，无明显穿孔前征象，血常规及肝、肾功能、心电图无异常，无影响放化疗的严重疾病或第二原发癌，所有病例经临床确定不能手术切除或因自身原因拒绝手术，均签署放化疗知情同意书。所有病例采用随机数字表法，随机进入ENI组（39例）和IFI组（47例），按照中国非手术治疗食管癌临床分期修改方案［2］进行分期，2组患者的临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表 1。

1.2 治疗方法

1.2.1 化学治疗 入组患者行同步放化疗，化疗方案采用TP 方案：多西他赛 75 mg/m2，第 1 天，顺铂 25 mg/m2，第 1～3天，21 d/周期，共2周期。同步放化疗中出现血液及非血液毒性时，化疗药物剂量可酌情下调。

1.2.2 放射治疗 放疗可在化疗第1周期结束后开始，但在第1周期化疗开始前需进行CT定位，定位时患者仰卧于固定体架上，胸上段食管癌采用大面膜固定，双手放于身体两侧；胸中、下段食管癌采用真空负压袋固定，双手抱肘置额前，双腿自然并拢，全身放松。扫描条件设为轴位扫描，层厚为3 mm，扫描范围根据病变部位、范围而定，根据患者的定位CT、上消化道X线钡餐及电子胃镜等检查结果进行靶区勾画。放疗采用调强放疗，6 MV高能X射线，常规分割，2 Gy/次，5 次/周。

Tab.1 Comparison of clinical features between ENI group and IFI group表1 2组一般临床资料比较 （例）

1.3 靶区勾画 ENI组：（1）肿瘤区（GTV）。GTV-T为可见肿瘤，定位CT轴位食管黏膜厚度＞5 mm即为异常，同时结合正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、钡餐、内镜等检查结果综合判定。GTV-N为阳性转移淋巴结，定位CT轴位食管旁、气管食管沟、膈肌角、腹腔淋巴结的淋巴结长径≥0.5 cm，其他区域淋巴结长径≥1 cm，多个（≥5个）小淋巴结成团或成簇；PET-CT 高代谢，标准摄取值（SUV）≥2.5。（2）在 GTV-T上下外扩3 cm，前后左右外扩0.5 cm为CTV-T。CTV-N包括①胸上段：下颈部、1、2、4、5、7组淋巴结及阳性淋巴结所属区域。②胸中段：2、4、5、7组淋巴结及阳性淋巴结所属区域。③胸下段：4、5、7组、贲门、胃左动脉旁淋巴引流区及阳性淋巴结所属区域。（3）CTV上下外扩1 cm，前后左右外扩0.5 cm为计划靶区（PTV）。IFI组：GTV-T、GTV-N、CTV-T、PTV 的勾画范围与ENI组一致，但CTV-N只包括阳性淋巴结所在区域，不进行相应淋巴引流区的预防性照射。以上2组的CTV上下外扩1 cm，前后左右外扩0.5 cm为计划靶区（PTV）。

1.4 放疗计划评估 处方剂量：95%体积PTV为60～66 Gy/30～33次。正常组织剂量接受标准：全肺V20＜25%（接受20 Gy照射的肺体积占全肺的比例＜25%），心脏V40≤50%，脊髓最大照射剂量（Dmax）＜50 Gy。

1.5 随访 治疗结束后1年内每3个月复查一次，本研究随访截止日期为2017年3月31日。随访时间3～33个月，中位随访时间15个月，随访完成率100%。

1.6 疗效评价 治疗结束后3个月复查钡餐及CT的结果来评价患者的近期疗效。评价标准采用2009年推行的实体瘤 疗 效 评 价（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）标 准［3］。 具 体 评 价 标 准 如 下 。（1）完 全 缓 解（complete response，CR）：所有靶病灶消失。（2）部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最长径与基线状态相比，至少减少 30%。（3）病变进展（progressive disease，PD）：靶病灶最长径与治疗开始之后所记录的最小靶病灶最长径比较，增加20%，或者出现一个或多个新病灶。（4）病变稳定（stable disease，SD）：介于部分缓解和疾病进展之间。有效＝CR＋PR，疾病控制=CR+PR+SD。同时计算并比较2组1年生存率、无进展生存率及1年局部控制率的差异。

1.7 不良反应评价 急性放射性损伤采用RTOG/EORTC标准（1995）［4］进行评价。采用CTCAE v3.0标准评价2组患者的消化道反应及血液学急性毒性。

1.8 失败模式分析 放疗结束后半年内原病变部位出现病灶者，为局部未控；超过半年以后局部出现病灶者为肿瘤复发。将原发食管病变局部未控或复发、区域内淋巴结复发或转移定义为区域失败，其中将放射野内失败的定义为野内失败，放射野外失败的定义为野外失败。将区域外淋巴结转移和血行转移定义为远处转移。

1.9 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，2 组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Logrank检验比较2组生存率的差异，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 治疗后3个月全组患者CR 13例（15.1%），PR 68例（79.1%），SD 5例（5.8%），有效率为94.2%（81/86）。ENI组和IFI组患者近期疗效结果见表2，2组有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

Tab.2 Comparison of short-term effect between ENI group and IFI group表2 ENI组和IFI组病例近期疗效的比较 例（%）

2.2 1 年生存率及局部控制率比较 全组86例患者1年生存率、无进展生存率及局部控制率分别为67.4%、54.7%、89.7%。ENI组和IFI组上述指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。2组生存曲线见图1，中位生存时间均为15个月，同时2组总生存率比较差异无统计学意义（Log-rankχ2=1.520，P=0.218）。

Tab.3 Comparison of one year survival rate,progressionfree survival rate and local control rate between ENI group and IFI group表3 ENI组和IFI组1年生存率、无进展生存率、局部控制率比较 （%）

Fig.1 The survival curves of ENI and IFI groups图1 2组患者的生存曲线

2.3 失败模式分析 全组86例患者中共有35例治疗失败，其中ENI组17例，IFI组18例。ENI组发生区域失败14例，其中9例食管病变未控，2例食管病变复发，1例区域淋巴结复发，2例区域淋巴结转移；IFI组发生区域失败13例，其中4例食管病变未控，4例食管病变复发，1例区域淋巴结复发，2例区域淋巴结转移，2例食管病变复发同时有区域淋巴结复发。ENI组8例发生远处转移患者中5例远处转移的同时出现区域失败（食管病变未控3例，食管病变复发1例，区域淋巴结转移1例）；IFI组7例出现远处转移患者中2例远处转移同时出现区域失败（1例食管病变未控，1例区域淋巴结复发）。2组失败模式比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

2.4 不良反应 ENI组出现了3例≥2级放射性肺损伤，其中1例出现3级放射性肺炎，其余2例均为2级放射性肺损伤，IFI组未见。2组骨髓抑制、消化道反应、放射性食管损伤的发生率比较差异无统计学意义，见表5。

Tab.4 Comparison of failure patterns between ENI group and IFI group表4 ENI组和IFI组病例失败模式比较 例（%）

Tab.5 The adverse reactions of ENI group and IFI group表5 ENI组和IFI组病例不良反应分析 （例）

3 讨论

调强放射治疗是食管癌的重要治疗技术之一，而照射靶区的设定是调强放疗的基础，理想的放疗靶区应在提高局部控制率、延长患者生存期的同时，最大限度减少正常组织的急性及晚期放射性损伤。目前同步放化疗已成为非手术食管癌患者的标准治疗模式［4］，其在显著提高食管癌疗效的同时，也明显增加了毒副反应。虽然选ENI对食管癌的高危淋巴引流区进行了预防性照射，但随着CTV的扩大，必然会增加正常器官的受照射剂量。本研究结果提示ENI组和IFI组患者急性不良反应的发生率无明显差异，与以往文献报道基本相似［5-6］，但远期放射性损伤尚待长期随访。

食管癌放射治疗失败的主要原因是照射野内局部未控或复发（区域失败）和远处转移。Button等［7］研究了145例接受根治性放疗的食管癌患者，将食管病灶的GTV上下外放2 cm作为CTV；再将CTV上下外放1 cm作为PTV。结果显示共72例患者发生局部和（或）区域失败，其中94%的患者发生野内复发，发生野外复发的仅有3例，认为放疗疗效和淋巴结照射范围无明显相关性。汪杰华等［8］报道了43例初治的局部晚期食管鳞癌患者，行IFI治疗后共25例治疗失败，其中仅1例出现照射野外区域淋巴结转移，提示食管鳞癌放射治疗靶区仅包括可见病灶，而不进行选择性淋巴结区域预防照射时，照射野外区域发生淋巴结转移的概率较小。另有文献报道食管癌行IFI治疗后照射野外区域淋巴结复发或转移的概率仅为4%～8%［9-10］。本研究结果显示2组治疗失败共35例（40.7%），野内失败和远处脏器转移仍然是主要的失败方式；其中ENI组和IFI组各有2例野外失败病例，提示IFI并没有增加照射野外的区域淋巴结的复发及转移，这可能是因为野内失败及远处脏器转移导致的死亡掩盖了后期可能出现的野外区域淋巴结的失败。姬凯等［11］从剂量学的角度分析了29例行三维适形放疗IFI的食管鳞癌患者，结果发现绝大部分高危淋巴引流区均受到了较高剂量照射，并且当IFI治疗时邻近淋巴引流区收到一定剂量的不经意照射（IID）对控制亚临床转移起一定作用。本研究结果显示2组患者的近期疗效、1年生存率、无进展生存率、局部控制率相当，与既往文献报道结果相似［12-13］。

综上所述，食管癌行根治性放疗时，ENI虽然考虑到了高危淋巴引流区的预防照射，但患者的近期疗效、失败模式、不良反应发生率等与IFI相似。故为了尽可能减少正常组织的受照剂量，建议选择照射范围较小的IFI治疗。然而本研究样本量较少，随访时间较短，仍需要扩大样本量进行多中心研究来进一步验证2种靶区勾画的疗效差异。

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