酸性离子液体催化合成7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮

刘长春

(江苏食品药品职业技术学院药学院，江苏 淮安 223003)

阿立哌唑(Aripiprazole)是2(1H)-喹啉酮类衍生物，由日本大琢制药公司(Otsuka公司)和美国Bristo1-Myers Squibb公司联合开发的一个新型非典型抗精神病药，于2002年在美国上市，用于治疗精神分裂症，具有独特的作用机制，能显著改善精神分裂症的阳性和阴性症状，且安全性好，副作用少[1, 2]。

阿立哌唑

7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮是合成抗精神病药阿立哌唑及月桂酰阿立哌唑的重要片段[3]，文献报道的合成方法有：(1)以间氨基苯甲醚和3-氯丙酰氯为原料，经N-酰化和分子内傅-克烃化反应合成，两步反应的总收率为59%[4]；采用肉桂酰氯替代3-氯丙酰氯反应，总收率达63%[5]。但该法环合反应温度较高，使用大量的AlCl3和有机溶剂，产生大量含铝的强酸性废水。(2)以间氨基苯酚和3-甲氧基丙酰氯为原料，用少量三氟化硼乙醚溶液替代三氯化铝，经酰化水解、傅-克烷基化两步反应合成，总收率81%，纯度98.5%，无需精制即可用于合成阿立哌唑[6]。但该法使用大量甲苯，后处理工艺复杂，仍产生大量酸性废水。(3)以间羟基苯胺和丙酰氯为原料，在双子表面活性剂5,5′-亚甲基双(2-十二烷基苯磺酸)的作用下，于130 ℃反应12 h，收率84%，反应体系可重复使用[7]。该法反应温度较高，反应时间长，使用毒性较大、有刺激性的3-氯丙酰氯，给生产操作带来不便。

酸性离子液体作为一种新兴的高效催化剂和反应介质用于有机合成，反应条件易于控制，收率高，可以重复使用，对环境友好，已成为绿色有机合成领域的研究热点之一[8-13]。近年来氯铟酸盐离子液体由于反应选择性高，对水和空气不敏感，已被用于催化Friedel-Crafts反应[14-16]，结果令人满意。为此，笔者制备了兼具Brønsted酸性和Lewis酸性的离子液体1-(3-磺酸)丙基-3-甲基咪唑氯铟酸盐([HO3S-pmim]Cl-InCl3)，并将其用于无溶剂条件下催化间氨基苯酚和丙烯酸甲酯进行串联的酰化和分子内Friedel-Crafts烷基化反应，合成了7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。反应式如下：

1 实 验

1.1 主要试剂与仪器

间氨基苯酚、丙烯酸甲酯、三氯化铟、1-甲基咪唑，化学纯，国药集团化学试剂有限公司；1,3-丙烷磺内酯(99%)，武汉风帆化工有限公司。

5-DX红外光谱仪(KBr压片或液膜)，美国Nicolet公司；AVANCE 400核磁共振仪(TMS作内标，CDCl3作溶剂)，瑞士Bruker公司；X-4型显微熔点仪，北京泰克仪器有限公司。

1.2 酸性离子液体的制备

将12.2 g (0.1 mol)1,3-丙烷磺内酯和50 mL乙酸乙酯加入三口烧瓶中，油浴加热至50 ℃，搅拌下缓慢滴加8.2 g (0.1 mol)1-甲基咪唑，滴完后继续搅拌反应2 h。反应结束后，过滤，用乙醚和乙酸乙酯各洗涤3次，100 ℃下干燥3 h，得到白色固体1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)咪唑盐。将得到的固体溶于水中，搅拌下常温缓慢滴加8.5 mL (0.1 mol)浓盐酸，滴完后缓慢加热至90 ℃，搅拌反应2 h。真空除水3 h，得到相应的Brønsted酸性离子液体[HO3S-pmim]Cl。

按不同物质的量比分别准确称取InCl3和[HO3S-pmim]Cl，将InCl3缓慢分批加入到[HO3S-pmim]Cl中，60 ℃下搅拌反应2 h，得到不同配比的离子液体[HO3S-pmim]Cl-InCl3。1H NMR(CDCl3),δ: 2.47～2.53 (m, 2H), 3.40 (t,J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.31 (t,J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (t,J=2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.02 (t,J=2.1 Hz, 1H), 10.24(s, 1H); IR (液膜),σ/cm-1: 3 436, 3 190, 2 933, 1 652, 1 576, 1 271, 1 096。

1.3 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成

在三口烧瓶中加入2.18 g (20 mmol)间氨基苯酚，1.72 g (20 mmol)丙烯酸甲酯，1.84 g [HO3S-pmim]Cl-InCl3离子液体，加热至110 ℃搅拌反应3 h。冷却至室温，用甲苯萃取(3×10 mL)，余下的离子液体可重复使用。萃取相经减压蒸馏除去甲苯，得到粗产物。粗产物加15 mL甲醇和1 mL水加热回流溶解，冷却结晶，抽滤，60 ℃真空干燥，得到3.13 g 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，收率96.0%，熔点231.4～232.1 ℃(文献值[7]：228～230 ℃)。1H NMR(CDCl3),δ: 2.47 (t,J=8.1 Hz, 2H, CH2), 2.79 (t,J=8.1 Hz, 2H, CH2), 6.36～6.41 (m, 2H, ArH), 6.92 (s, 1H, ArH), 9.26 (s, 1H, NH), 9.95 (s, 1H, OH); IR(KBr),σ/cm-1: 3 311, 1 658, 1 543, 1 311, 1 202, 865。

2 结果与讨论

在[HO3S-pmim]Cl-InCl3催化下，间氨基苯酚与丙烯酸甲酯酰化生成N-(3-羟基)苯基丙烯酰胺，继而发生分子内Friedel-Crafts烷基化，得到7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。作为酰化和Friedel-Crafts烷基化反应的催化剂，[HO3S-pmim]Cl-InCl3的酸性对反应有较大影响。有研究表明，随着金属卤化物含量的增加，Brønsted-Lewis酸性离子液体的Lewis酸性逐渐增强，有利于进行Friedel-Crafts反应[14]。

表1 不同催化剂对反应的影响

* 在反应中添加了离子液体质量10%的水。

表2为反应物用量、催化剂用量、反应温度和反应时间等对反应收率的影响。由表2可以看出，等物质的量的间氨基苯酚与丙烯酸甲酯反应，

目标产物收率最高；丙烯酸甲酯过量时，可能会与生成的目标产物发生Friedel-Crafts烷基化等副反应，使收率下降。[HO3S-pmim]Cl-InCl3用量太少，对反应的催化效果不好；而用量太多，对反应的催化活性太高，可能导致少量的苯胺与丙烯酸酯直接发生Friedel-Crafts反应，使收率稍有降低，还会造成浪费和分离操作困难。当温度为90 ℃时，反应不能较好地进行，目标产物收率不高；随着反应温度的升高，反应速率逐渐加快，收率也随之提高；当温度高于110 ℃时，由于副反应的增加，收率反而下降。延长反应时间有利于酰化和烷基化反应的进行，目标产物收率不断增加，当反应时间达到3 h后，未发现收率有明显增加。

表2 反应条件的优化

将分离得到的酸性离子液体[HO3S-pmim]Cl-InCl3直接用于间氨基苯酚与丙烯酸甲酯的反应，在优化反应条件下考察其重复使用性能，结果见表3。结果表明，重复使用10次后，[HO3S-pmim]Cl-InCl3仍然具有较高的催化活性，目标产物收率无明显降低，可以重复使用。

表3 酸性离子液体的重复使用

3 结 论

酸性离子液体[HO3S-pmim]Cl-InCl3在无溶剂条件下可以催化间氨基苯酚与丙烯酸甲酯发生串联的酰化和分子内Friedel-Crafts烷基化反应，合成了7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。InCl3与[HO3S-pmim]Cl摩尔比为2∶1的离子液体表现出很高的催化活性，目标产物收率达96.0%，高于文献[4-7]报道，而且加入离子液体质量10%的水，收率下降不明显，有利于工业化生产操作。离子液体分离回收简便，重复使用10次，目标产物收率仍为91.7%，对环境友好。

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