桂枝芍药知母汤联合非布司他治疗痛风临床研究*

陈 亮,张 凤

1.扬州大学医学院( 扬州 225000)，2.上海市光华中西医结合医院风湿科( 上海200052)

痛风是一种尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨等组织中所引起的晶体相关性关节病。随着我国社会经济的发展、人民生活水平的提高及生活、饮食习惯的改变，痛风的发病率均有逐年增高的趋势[1]。高尿酸血症是痛风发生发展的生化基础和危险因素，且高尿酸血症还可明显增加糖尿病、高血压、心脑血管疾病的发生风险[2]。既往临床常应用别嘌醇控制血清尿酸(UA)水平，但是嘌呤和嘧啶通路的其他酶也会被别嘌醇抑制，因而不良反应常见，其临床应用受到一定程度的限制。非布司他是一种新型降尿酸药物，其作用机理在于选择性抑制黄嘌呤氧化酶，不对嘌呤代谢的其他通路造成影响，轻中度肾功能损伤患者不需调整药物剂量，在高尿酸血症及痛风的治疗中获得了越来越广泛的临床应用[3]。中医药治疗痛风具有悠久的传统和确切的疗效，中西医结合的治疗痛风也取得了较快的发展[4]。近年来，我们应用桂枝芍药知母汤联合非布司他治疗痛风取得了较好的临床疗效，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选择我院于2015年1月到2016年8月间收治的92例痛风患者为研究对象，其中男性59例，女性33例，年龄33～77岁。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合痛风诊断标准[5]，有关节炎反复发作史；③合并高尿酸血症(男性>420μmol/L，女性>360μmol/L)；④未合并痛风性关节炎急性发作；⑤对本研究知情同意。排除标准：①合并类风湿性关节炎关节炎、创伤性关节炎以及晚期关节炎重度畸形、僵硬者；②合并急慢性感染性疾病、心力衰竭、肝功能不全、恶性肿瘤患者；③服用利尿剂、氯沙坦等影响尿酸代谢药物者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤对研究所用药物过敏者。根据随机数字表法将患者随机分为观察组(n=46)与对照组(n=46)，两组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者临床资料的比较

2 治疗方法 两组患者均给予饮食宣教指导(足量饮水、低嘌呤饮食、禁止饮酒等)，对照组患者予非布司他治疗，用法：起始剂量为40 mg/d，口服，4 周后根据血尿酸水平进行调整。观察组患者在此基础上联合应用予桂枝芍药知母汤治疗，药物组成：桂枝、知母、白术各12 g，芍药 9 g，防风、生姜各8 g，麻黄、甘草各6 g，炮附子25 g(先煎2 h)；关节红肿痛者加石膏、薏苡仁，并倍加知母、芍药、甘草，减附子；每日1剂，水煎服，分两次口服。两组患者治疗期间如有痛风性关节炎急性发作可使用非甾体类镇痛药或糖皮质激素治疗。血尿酸控制目标为300～360umol/L，疗程均为12周。

3 观察指标 ①实验室指标的变化 观察两组患者治疗期间血UA、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)水平的变化，每4周测定1次；同时于治疗前后测定血清炎症因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)水平的变化。血UA、Scr、BUN应用日立公司生产的 7600 全自动生化分析仪进行检测，血清TNF-α、IL-6、IL-8则应用 ELISA 法进行检测(试剂盒购自上海拜力生物科技有限公司)，操作步骤均严格按照试剂盒说明书进行。②痛风性关节炎发作情况 两组患者治疗后均进行为期6个月的随访，观察治疗开始到随访结束时两组患者痛风性关节炎发作情况。

4 统计学方法 使用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差的形式进行表示，两样本均数的比较采用t检验；两样本率的比较采用χ2检验，均以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者治疗后血尿酸水平的变化 两组患者治疗后4周、8周及12周时，血尿酸水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；但是在治疗后4周、8周及12周时，观察组患者血尿酸水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2 两组患者治疗前后肾功能指标比较 两组患者治疗后Scr、BUN均较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平的比较 两组患者治疗后血清TNF-α、IL-6、IL-8均较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 两组患者治疗后血尿酸水平的变化(μmol/L)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表4 两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平的比较(ng/L)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

4 两组患者痛风性关节炎发作情况比较 截止到随访6个月，观察组患者痛风性关节炎平均发作次数为(3.1±0.4)次，明显少于对照组的(5.3±1.2)次，差异有统计学意义(t=11.260，P<0.05)。

讨 论

痛风是一种临床常见的代谢性风湿病，高尿酸血症是其发生发展的基础。流行病学调查显示高尿酸血症在我国普通人群中的患病率约为10%，而痛风的患病率约为0.84%[6]。我国痛风的患病率有逐年上升的趋势，并且发病年龄也越来越年轻化。痛风患者可形成痛风石，引起关节畸形及关节功能障碍、肾功能衰竭等并发症，对患者的健康及预后造成严重影响，成为重要的致残性疾病之一。痛风的病因和发病机制目前尚未完全阐明，但是与嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄减少具有直接的关系。尿酸在血液中呈过饱和状态就会在关节内外组织及肾脏等组织器官结晶沉积，晶体被多形核白细胞吞噬后会释放多种炎症介质，导致机体出现不同程度的炎症反应；另一方面，高尿酸血症还可通过加剧肾血管的硬化、激活肾素-血管紧张素系统、诱导炎症反应等多种途径造成肾功能的损害[7]。研究表明高尿酸血症还可明显增加糖尿病、高血压、高脂血症、心脑血管意外等疾病的发生风险[8]；因此，高尿酸血症是痛风发作的基础及直接因素，长期有效地控制血尿酸水平是痛风缓解期的重要治疗目的。Simao等[9]研究指出，将血尿酸控制在≤356.88umol/L，不仅有利于尿酸结晶溶解及抑制形成尿酸结晶进而减少痛风发作，而且对控制痛风引起的并发症的发生具有重要意义。

别嘌醇是临床常用的降尿酸药物，降尿酸机制为抑制黄嘌呤氧化酶(XO)和黄嘌呤脱氢酶，进而抑制次黄嘌呤到黄嘌呤以及黄嘌呤到尿酸的转化过程。但是别嘌醇也会抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶，因而不良反应常见，严重者甚至可以引起全身剥脱性皮炎，限制了其临床应用范围[10]。此外，部分患者长期用药后会产生耐药性而降低了临床疗效。非布司他是一种新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，可显著抑制氧化型和还原型的XO，不良反应少见。非布司他主要在肝脏中通过葡萄糖苷酸形式和氧化形式进行代谢，也可以应用于轻中度肾功能不全的患者，用药安全性较好[11-12]。因此，本研究选择非布司他作为治疗痛风的基础用药。

痛风在中医学中多指游走不定的肢体关节疼痛，其病名最早见于李东垣、朱丹溪之论，虽然不完全与西医所指的与高尿酸血症有关的痛风性关节炎相同，但主要临床症状即游走性疼痛有相似之处[13]。目前认为痛风多归属于中医学中“痹症”、“痛痹”、“历节风”等疾病的范畴，其病机为机体禀赋不足、脾肾亏损、气血亏虚，使风、寒、湿邪入侵关节导致关节肌肉红肿、剧烈疼痛、屈伸不利甚至关节肿大变形；或湿浊排泄减少，而在经脉留滞；或脾运失司，痰浊在关节凝滞。因此，痛风的治疗应该以清热通络、化痰泄浊、祛风除湿为主要原则[14]。桂枝芍药知母汤出自《金匮要略》，主要具有滋阴清热、温经散寒、祛风除湿及柔筋定痛的功效。方中桂枝可温经通阳、散寒气、化瘀滞、利血脉，调营卫并具有止痛的功效，配麻黄、防风祛风、利关节；与附子通阳宣痹，善走关节驱逐阴寒；生姜祛湿散寒；白术助阳除湿；知母则可养阴清热、和关节；芍药养阴缓痹痛；甘草则调和诸药[15-16]。诸药相合，表里兼顾、寒热并调，温散而不伤阴，养阴而不碍阳，是治疗关节肿痛的常用方剂。本研究对观察组患者在非布司他治疗的基础上联合应用桂枝芍药知母汤治疗，并与单用非布司他治疗的对照组患者进行比较，结果发现两组患者治疗后血尿酸水平均较治疗前明显降低，但是观察组患者血尿酸水平下降速度快于对照组。本研究对两组患者治疗前后血清炎症因子水平的变化进行了观察，结果发现观察组患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平降低程度明显高于对照组；且观察组患者肾功能恢复程度大于对照组，随访期间观察组患者痛风性关节炎发作次数明显少于对照组。

综上所述，桂枝芍药知母汤联合非布司他治疗痛风可有效降低患者的血尿酸水平，降低血清TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子水平，保护患者的肾功能，减少痛风性关节炎的发作次数，进而提高临床疗效、改善患者的预后。

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