植物多糖对肠道微生态的作用研究进展

祁玉丽，高坤，孙印石,李珊珊

1. 中国农业科学院特产研究所，吉林 长春 130112；2. 吉林农业大学中药材学院，吉林 长春 130118

随着微生态学的兴起，人们逐渐认识到肠道微生物在人体中的重要性。据报道，人类的肠道菌群主要归属为厚壁菌门和拟杆菌门，数量非常庞大[1-2]。这些细菌参与机体的代谢营养、屏障保护、免疫调节等生命活动。正常条件下，它们彼此相互依存、相互制约，形成一个动态的微生态平衡，使人体处于健康状态。而一旦有其他因素刺激，如基因突变、环境饮食的改变、精神压力的增大或服用抗生素、激素等药物[3]，就会导致菌群失调，引发多种疾病。目前证实和肠道菌群相关的疾病包括神经系统疾病、精神疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、胃肠道疾病等[4]，并在相关机制方面取得了一定进展。佛罗里达大学的研究学者[5]发现焦虑及抑郁患者的血浆LPS显著增加，连蛋白及脂肪酸结合蛋白-2(FABP2，两者可作为肠道失调及肠道屏障通透性增加的生物标记物)显著升高，从而得出焦虑与抑郁可能与肠道失调及肠道屏障完整性受损相关；Sampson等[6]在《细胞》上发表文章认为肠道中特定种类微生物的分泌物会与α-突触核蛋白(αSyn)“携手”导致帕金森病病发。

为了维持肠道菌群的平衡状态，使机体处于健康水平，相应的微生态调节剂应时而生。微生态调节剂或称为微生态制剂[7]，是根据微生态学原理，调整微生态失调，保持微生态平衡，利用对宿主有益无害的正常微生物成员或其促进物质形成的制剂，可提高宿主(动物、植物和人)健康水平。中草药用来治疗和预防肠道疾病有着悠久的历史，近年来的研究证实，某些中草药或复方制剂可以在一定程度上调节肠道的微生态平衡。多糖是中草药中重要的组成成分，在中草药发挥疗效的过程中起着不可或缺的作用[8-9]。本文总结了植物多糖对肠道微生态作用的研究现状、机制以及方法，以期为相关研究提供理论基础和指导。

1 植物多糖作为微生态调节剂的研究概况

多糖是由10个以上单糖通过糖苷键连接而成的多聚物，在植物、动物、微生物和藻类中广泛存在，它不仅是生物体重要的营养物质，也在生物体的生命活动中发挥重要的作用，与蛋白质、脂质、核苷酸并称为生物体中最重要的四种生物大分子。多糖按照来源大致可以分为五类：植物多糖、动物多糖、藻类地衣多糖、真菌类多糖、细菌类多糖。现代科学研究表明，多糖具有免疫调节、抗肿瘤、抗病毒、防衰老、降血糖、降血脂等多种活性[10]，特别是植物多糖，因来源广泛、毒副作用小、疗效持久而备受关注。一些植物多糖如淀粉、纤维素、果胶等，早已作为食品或食品添加剂走进了人们的日常生活中。

以前人们对中药中的活性物质进行研究时，常常忽略其中的多糖成分，认为其无活性。直到上世纪50年代，发现真菌多糖具有免疫调节作用，自此开始了对多糖结构与功能的探究。80年代以后，人们逐渐认识到植物多糖的其他特点，如药理活性多样、毒性小等，相应的机制与构效关系也备受科研工作者的关注。

已有研究证明，植物多糖如决明子多糖、枸杞多糖、石斛多糖等对肠道微生态有一定的调节作用(表1)。在这些研究中，将植物多糖作为微生态制剂添加到饲料中的研究较多，如一定剂量的多糖能够对肠道菌群失调的或患结肠炎的小鸡、仔猪等动物的肠道菌群进行调节，使肠道微生态恢复到正常水平，或能提高机体抗氧化能力和免疫功能等。其中，多糖所用的剂量不同，所产生的效果也不同。张树和[26]在对大豆多糖的研究中发现，在BS培养基中添加5%大豆多糖有益于长双歧杆菌的生长，而2%的添加量作用效果较弱。

表1 中药植物多糖的研究现状

2 植物多糖对肠道微生态的调节机制

肠道微生态包括4个部分[36]：(1)肠壁，包括肠道空腔；(2)肠道中的微生物；(3)胃肠道分泌物；(4)进入肠道中的食物。每个组成部分息息相关，任何一个部分出了问题，都直接影响着机体的健康。近年来的研究显示，植物多糖可以通过修复肠道屏障、调节肠道菌群、调控肠道细胞因子水平等多方面来改善肠道微生态。

2.1修复肠道屏障 正常情况下，肠道屏障将肠腔内物质与机体内环境隔离，防止致病性抗原(肠腔内细菌、有毒物质、食物抗原等)侵入肠黏膜下层组织。而当肠道屏障损伤时，肠道中的这些致病性物质便可突破肠道屏障，进而引起细菌及内毒素移位，促进肠原性感染的发生，甚至发展为全身性炎症反应综合征(SIRS)或多功能器官衰竭(MODS)。有研究报道，慢性或间歇性的膳食纤维缺乏，可使粘蛋白降解菌数量及粘蛋白降解酶CAZymes表达增加，进而导致微生物侵害肠道黏液层，肠道屏障功能出现障碍[37]。

植物多糖可以从多方面修复肠道屏障：(1)促进肠道上皮杯状细胞分泌黏液，保护肠道以免受到潜在损害。Hino等[38]的研究表明低甲氧基果胶不影响杯状细胞的数量，而是通过上调空肠中的Muc2的表达，直接促进上皮细胞分泌黏液，加强肠道机械屏障。(2)提高细胞紧密连接蛋白的表达，修复损伤的肠道屏障。紧密连接蛋白主要包括ZO家族蛋白(zonula occludens，ZOs)、免疫球蛋白超家族蛋白、闭锁蛋白(occludin)和闭合蛋白(claudins)，其中occludin蛋白是最重要的蛋白质分子之一，可以封闭细胞间隙，并与ZO-1等结合形成紧密连接的基础结构。Jin等[39]报道从灵芝菌丝体中提取的多糖GLP(G.lucidumpolysaccharide)能够显著上调大鼠回肠处occludin蛋白以及NF-κB p65、免疫球蛋白sIgA的表达水平。最近的一项研究[40]首次阐述了其中的机制，研究人员将两种市售益生元菊粉和短链低聚果糖，在没有微生物群的情况下作用于肠上皮细胞，发现这两种益生元可通过蛋白激酶C(PKC)δ依赖机制，诱导选择紧密连接蛋白(TJ)的表达直接发挥肠道的屏障保护功能，PKCδ信号是益生元保护肠道屏障完整性过程中所必需的。(3)多糖在肠道菌群的作用下转化为短链脂肪酸(SCFA)，SCFA不仅能为肠道上皮细胞提供能量，促进其增殖，维护肠道屏障功能，而且能维持肠道稳态，提高免疫耐受性。Kim等[41]发现，膳食纤维及抗性淀粉能够被结肠中的特定共生细菌发酵产生SCFA，SCFA可刺激髓系细胞及淋巴细胞增殖，激活肠道上皮细胞G蛋白偶联受体GPR43，促进免疫，并增强肠道上皮屏障功能，防止入侵的细菌引起炎症性疾病。

2.2调节肠道菌群 2007年底，美国国立卫生研究院(NIH)宣布启动酝酿两年之久的“人类微生物组计划”，随着各国学者研究的深入，肠道菌群与疾病的关系也渐渐清晰。越来越多的研究表明，肠道菌群无时不刻在影响着人体的健康。由于机体自身的酶难以消化从植物中获取的多糖，需要依靠肠道中的微生物将其降解，反过来不同种类的肠道微生物对多糖的选择性消化也影响着微生物在胃肠道中的定植和繁衍[42]，因此多糖是一种可行的肠道微生态调节剂。抗性淀粉是一种难以消化的淀粉，常作为食品辅料或膳食纤维强化剂加入到面类食品中。在一项关于抗性淀粉对老年人和中年人肠道菌群影响的研究[43]中发现，老年人的饮食中缺乏抗性淀粉可能会导致肠道菌群失调。如老年人的肠道中变形菌门的含量较中年人多，但通过12周的抗性淀粉补充，这种菌群失调的状态会得到调节，丁酸的相对丰度显著增加，大便软化剂的使用时间显著减少。无论是中年人还是老年人，抗性淀粉的摄入都会增加肠道中的双歧杆菌数量。饮食中多样的多糖成分更有利于菌群的平衡[44]。给小鼠喂食四种不同的饲料，即正常对照饮食、低聚半乳糖+菊粉(GI)、聚葡萄糖+麦麸不可溶性膳食纤维(PF)、GI/PF 1∶1混合饲料，3周后发现，各多糖组合均对肠道菌群结构、多样性和一些其他生理指标有显著影响，但仅有GI/PF混合多糖饲料在对宿主产生积极作用的同时未产生明显副作用，单独喂食GI和PF，则均阶段性造成一定副作用，如菌群多样性下降，促进产生二胺氧化酶(DAO)和/或氧化三甲胺(TMAO)的Bacteroides和Alloprevotella细菌增多，故糖链长短不一的多种聚糖之间可产生协同作用，更好维护肠道菌群稳态，保障宿主健康。

2.3调控胃肠道内分泌物水平 多糖能够调控一些细胞因子、白介素以及肠道内激素的分泌。一些细胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、sIgA、TNF-α和IFN-γ等是评价肠道免疫状态的重要指标。灵芝多糖GLP[38]能够显著提高干扰素IFN-γ、白细胞介素IL-2和IL-4水平，降低二胺氧化酶(DAO)血清水平，从而提高肠道的免疫功能。由香菇多糖、银耳多糖、茯苓多糖、虫草多糖和竹荪多糖组成的复合多糖也可促进动物血清IgG、IgA、IgM、sIgA等免疫球蛋白的分泌，提高体液免疫功能，且对于环磷酰胺所致免疫低下的恢复作用均优于各单一多糖[45]。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)、YY肽(PYY)、肠促胰酶肽(CCK)和舒血管肠肽等是与血糖的调节有关的肠道激素，一些多糖通过调节这些激素的分泌，也直接或间接的发挥着调节血糖的功能[46]。

3 研究方法

在研究植物多糖对肠道微生态调节作用的过程中，大体的研究思路和方法为：多糖的制备→动物模型的建立→肠道菌群种类和数量以及免疫指标的检测。其中对肠道菌群的检测尤为重要，本文将着重介绍在肠道菌群检测方法上的一些进展。

3.1常用方法 目前常用的方法有传统培养法、现代分子生物学方法、基于高通量测序技术的宏基因组和16S测序的方法。传统分析肠道微生物常用平板培养，该方法简单经济、技术要求低，但容易受外界条件影响。据报道[49]只有少部分(0.1%～15.0%)肠道细菌能在培养基上培养，种类数量和功能都无法反映肠道中的真实情况。因此，传统方法需要结合新的技术，才能得到具有说服力的实验结果。分子生物学技术被应用于肠道菌群的分析鉴定当中，使得人们对肠道菌群的种类数量、生理功能等的了解提升到了一个新的高度。常用的方法为基于分子杂交技术的荧光原位杂交(FISH)、基因芯片技术、基于DNA指纹图谱的分析方法、基于DNA测序的检测方法等。这些技术多基于16S rRNA基础上建立起来的。表2对常用的技术手段进行了比较。

表2 四种检测肠道菌群的16S rRNA方法比较

高通量测序技术[47]，定义是“能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定的技术”。2006年，Sogin等[48]应用此技术分析了深海微生物，随后该技术逐渐运用到在肠道微生物领域。从费事、费力、代价高昂的第一代测序，目前已发展到无需PCR扩增放大信号、读长延长的第三代高通量测序。应用高通量测序技术进行宏基因组以及16S测序，可帮助研究人员更加全面的了解肠道菌群的物种组成、物种间进化关系以及群落多样性。宏基因组测序的方法还可以在16S测序分析的基础上进行基因和功能层面上的深入研究。宏基因组学和其他学科如食品科学、代谢组学等的结合，让人们更透彻的解析肠道“生命密码”，了解人类疾病与肠道微生物的关系，并通过合理的膳食结构和肠道微生态调节剂来调控肠道微生态的平衡，改善宿主健康。

3.2模式生物 目前被广泛应用于研究的动物有小鼠、大鼠以及猪等。主要通过培育无菌动物或人源化动物，或对这些动物采取化学诱导、基因敲除、转基因等手段得到需要的动物模型，进而研究药物对肠道菌群的影响。如给SD大鼠提供高脂饲料制作高脂动物模型，探索苹果多糖对高脂大鼠肠道菌群、肠道炎症以及肠道组织通透性的影响[49]。最近的研究还发现[50-52]，秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)，简称线虫，约50%的基因与人类具有同源性。线虫发育周期短(约3 d)，培养方法简单易操作，所需费用较低，以细菌为食物，包括在人类微生物群中发现的细菌，如大肠埃希菌等，是一种研究菌群与药物互作的良好模式生物。

4 展 望

多糖作为微生态调节剂效果显著，但也并不是多糖剂量越高达到的效果越好，过高剂量的低聚果糖/低聚半乳糖的摄入，会导致双歧杆菌数量增加的同时，丁酸产生菌数量减少，菌群多样性下降，并会带来不良血糖代谢，影响人体OGTT水平(口服葡萄糖耐量试验)[53]。这些研究提示我们，虽然目前植物多糖促进益生菌增殖的作用机制并未完全明确，但其在调整肠道微生态，提高机体免疫等功能上的作用表明，植物多糖可以作为微生态调节剂，并且其有效性和安全性是基础研究向应用转化过程中的有力保障，但也要知道多糖绝非万能药，使用多糖作为肠道微生态调节剂也要注意剂量安全的问题，同时多样化饮食和多种多糖组合可能会带来更好的疗效，值得进一步探讨。

诺贝尔奖获得者Lederberg[49]认为，人是一种由自身细胞和肠道菌群组成的“超级生物体”，肠道菌群参与人体的营养、代谢和免疫过程，影响着人体健康，肠道菌群编码的基因组也被视为“人的第二基因组”。传统中草药能够与肠道菌群相互作用来调节人体健康。植物多糖对扶植肠道益生菌菌群的生长、改善机体免疫功能、调节肠道微生态等方面有着显著作用。随着技术的发展、研究的不断深入，植物多糖对肠道微生态的调节机制必定会渐渐明朗。现有的微生态调节剂多是益生菌产品，存在活菌数量不易控制、对储存条件要求较高等特点，甚至一些益生菌被报道能产生耐药性。而植物多糖作为微生态调节剂，易保存、疗效稳定，对其作用机制及相应产品的开发大有可为，值得进一步深入研究和探讨。

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