慢性乙肝患者擅自停药后复发再次恩替卡韦治疗的临床疗效观察

邱斌

（什邡市人民医院感染科 四川 什邡618400）

乙型病毒肝炎是我国高发传染病，其中慢性乙型肝炎约占总数的40%。α-干扰素及核酸类药物是治疗慢性乙肝的常用药物，长期使用副作用较大。恩替卡韦是美国2005年批准的HBV抗病毒药物，副作用较小[1]，耐药率较低。现该药物早已在国内上市，广泛用于治疗慢性乙肝。但该药物费用较高，疗程较长，部分慢性乙肝患者无法承担巨额治疗费用，私自停药，导致慢性乙肝复发。这部分私自停药的慢性乙肝复发患者再次使用恩替卡韦治疗疗效有待研究。本文回顾性分析我院2015年1月—2016年12月收治的45例私自停用恩替卡韦的慢性乙肝复发患者，再次给予恩替卡韦治疗，现汇报具体研究内容及结果。

1.资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2015年1月—2016年12月收治的45例私自停用恩替卡韦的慢性乙肝复发患者临床资料，其中男性40例，女性5例，年龄25～51岁，平均年龄（35.59±1.47）岁，将其纳入观察组。另选同期44例初次服用恩替卡韦治疗的慢性乙肝患者，其中男性42例，女性2例，年龄25～50岁，平均年龄（35.54±1.48）岁，纳入对照组。两组患者一般资料比较无差异（P＞0.05），具有可比性。诊断标准：所有患者均满足《2014年中国慢性乙型肝炎防治指南》[2]诊断标准。

纳入标准：

（1）复发患者曾连续服用恩替卡韦1年余停药时间≤6个月；

（2）同意本研究方案，定期复查的患者；

（3）治疗积极性较好的患者；

（4）住院时间≥15d的患者；

（5）HBV-DNA阳性患者。

排除标准：

（1）哺乳期、妊娠期患者；

（2）精神病患者；

（3）中途私自停药的患者；

（4）心脏病、高血压患者；

（5）合并其他肝病患者。

1.2 方法

所有患者在住院第2d给予恩替卡韦治疗（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，药准字：H20052237）0.5mg/d-1，连续服用本品1年。在治疗28d、84d、330d检测患者肝肾功能、血糖、血脂、乙肝五项定量。观察两组患者慢性乙肝病情进展情况，统计病死率、肝功能恢复情况，并分析病毒学应答情况、HBeAg阳性血清转换率。

1.3 评价指标

血液生化指标：采用飞利浦生化分析仪及相关配套测试剂检测。凝血功能：使用全自动凝血仪测定。乙肝五项定量：采用化学发光免疫分析法配合全自动化学发光检测仪，以HBVDNA≤1.0×103copies/ml为阴性标准。

疗效评估：在治疗300d时评估疗效，根据病毒学检测标准判断：完全病毒学应答：HB V-DNA＜10X103copies/mI；部分病毒学应答：HBV -DNA＜4logl0copiel/ml；不充分病毒学应答：HBV DNA≥4log10copies/ml；病毒学无应答：HBV DNA≥5 log10copies/ml；病毒学反跳：HBV-DNA的水平比以前治疗的最低值增加≥llog10 copies/ml。

不良反应：统计两组患者在治疗期间的出现恶心、肾功功能异常、腹泻等不良事件，计算发生率。

1.4 统计学方法

本文数据由参与研究人员收集，统计后完整录入本次研究数据库，本次调查数据录入采用SPSS21.0软件进行统计分析，计数资料都以百分比表示，对于计量资料采用“±s”表示，比较采用t检验，等级资料采用Wilcoxon秩和检验，以P＜0.05表示数据比较结果差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组患者生化学复常率及病死率比较

治疗28d 对照组生化学复常人数20例，无病死人数，观察组生化学复常人11例数，无病死人数；84d对照组生化学复常人数30例，病死人数1例，观察组生化学复常人数24例，病死人数2例；300d对照组生化学复常人数40例，病死人数3例，观察组生化学复常人数31例，病死人数4例；治疗28d两组患者生化学复常率、病死率比较无差异（P＞0.05），治疗84d、300d，观察组患者生化学复常率、病死率高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者生化学复常率及病死率比较（%）

2.2 两组患者HBV-DNA转阴情况比较

对照组患者在治疗28d、84d、300d转阴率为，观察组28d转阴率为，84d、300d全部转阴；观察组患者28d、84d、300d转阴率显著高于对照组（P＜0.05），详见表2。

表2 两组患者HBV-DNA转阴情况比较（%）

2.3 两组患者临床疗效比较

两组患者临床疗效比较无差异（Z=-0.212，P=0.832），详见表3。

表3 两组患者临床疗效比较（%）

2.4 两组不良反应比较

观察组患者不良反应发生率15.56%，对照组不良反应发生率13.64%，两组患者不良反应发生率比较无差异（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应比较（%）

3.讨论

HBV持续感染是引发慢性乙肝主要原因，临床多用抗病毒治疗慢性乙肝[3]。现阶段，抗HBV药物主要有干扰素及核苷类药物，干扰素疗程较短，药物起效较慢，无法有效阻止肝纤维化进程，疗效不佳，若延长用药时间，易诱发肝脏炎症反应[4]，损伤肝功能，出现反作用。核苷类药物较干扰素给药疗长，起效快，抗病毒作用明显，是目前大部分慢性乙肝患者的最佳选择。既往研究发现，核苷类药物抗病毒机制主要是通过抑制HBV-DNA聚合酶活性，阻止其复制，但核苷类药物无法清除DNA复制过程中的转录模板共价闭合环状，即核苷类药物不能清除HBV病毒。慢性乙肝患者在停药后，HBV会快速恢复复制，出现病毒反跳，导致乙肝复发[5]。基于此，长期服用核苷类治疗药物，不可私自停药是临床共识。部分患者受经济压力、心理压力等因素影响，在治疗一段时间后擅自停药，不来院复查，导致慢性乙肝复发。停药复发后所致肝脏损伤严重，部分病情较轻的患者快速进展成重型乙肝患者，1年病死率极高。恩替卡韦是一种核苷类治疗药物，具有强效抗病毒、对基因屏障的优点。理论上停用恩替卡韦后复发乙肝的患者再次使用恩替卡韦可能获得较高的耐药率，应结合无交叉耐药位点药物治疗，但联合治疗费用昂贵，绝大部分复发患者无法承担，因此大部分复发患者会再次使用恩替卡韦治疗。陈尚军等[6]对慢性乙肝复发患者再次应用单替卡韦治疗，取得了较好的应答。

本文研究结果显示，观察组患者生化学复常率高于对照组，病死率、临床疗效、不良反应发生率比较无差异；表明，慢性乙肝复发患者再次服用恩替卡韦能获得与初次服药患者疗效相当，生存时间相似，不良反应较少。提示，擅自停药慢性乙肝患者复发后可再次应用恩替卡韦，能获得良好的病毒学应答，延长生存时间。

综上所述，慢性乙肝患者擅自停药后复发再次恩替卡韦治疗，能取得较好的临床效果，与初次用药患者相比，可获得相似生存率，延长存活时间，且不良反应较少，安全性较佳，值得推荐使用。

】

[1]夏淑林,何小峰.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的疗效观察[J].临床肝胆病杂志,2015,14(4)：23-25.

[2]魏来.2014年中国慢性乙型肝炎防治指南[M].人民卫生出版社,2014.

[3]魏运辉.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床疗效观察[J].海峡药学,2015,18(1)：10-11.

[4]梁世寅.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎病毒感染患者临床疗效观察[J].现代诊断与治疗,2015,26(15)：32-33.

[5]杨冬冬.阿德福韦酯与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者临床疗效观察[J].基层医学论坛,2017,21(8)：34-35.

[6]陈尚军,蒋蒙,陈肖璐,等.血清乙型肝炎病毒DNA滴度对核苷(酸)类似物停药后慢性乙型肝炎复发的影响[J].中国医师进修杂志,2016,39(7)：96-99.