Castleman病继发外周T细胞淋巴瘤1例

武玉洁 ，郑智茵 ，张春丽 ，沈建平 ，庄海峰 ，胡通林 ，钱丽丽

（1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053；2.浙江省中医院，浙江 杭州 310006）

Castleman 病（Castleman’s disease，CD）是以慢性淋巴组织反应性增生为特征的病变，临床极少见，国外相关统计数据表明其发病率为每百万21~25例[1]。CD缺乏特异性临床表现，诊断主要靠病理组织学特征和免疫组化，其预后与病理类型相关。局限型CD可通过手术切除获得完全缓解，预后良好；多中心型CD因全身多系统受累，尚无标准治疗方案，预后较差，平均存活时间为27个月，常继发Kaposi肉瘤（Kaposi’s sarcoma，KS）、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤等恶性肿瘤[2]。目前国内外对CD转变为淋巴瘤的报道多以继发经典霍奇金淋巴瘤为主[3]，继发外周T细胞淋巴瘤尚未见报道。

1 病例介绍

患者，女，68岁，因“颈部多发肿块并进行性增大7月余”于2015年11月4日入住浙江省中医院。入院查体：神清、精神可，双侧颈部可扪及多枚蚕豆至核桃大小淋巴结，质软、光滑、无融合、无明显压痛，余浅表淋巴结未及明显肿大，心肺（-），肝脾肋下未及，神经系统检查（-）。实验室检查：WBC 5.3×109/L，Hb 141g/L，PLT 206 ×109/L，LDH 211U/L，EBVDNA 7.0×103/mL，HIV+HBV 阴性，肿瘤类阴性。B 超示双侧颈部多发肿大淋巴结，右侧较大者约2.78 cm×1.55cm，左侧较大者约2.5cm×1.9cm；腹股沟多发肿大淋巴结，右侧较大者约2.4cm×0.6cm，左侧较大者约2.4cm×0.6cm；腹部B超未显示肝脾或淋巴结肿大。胸部CT平扫示：纵隔淋巴结无肿大，肺部未见明显异常。于2015年11月10日局麻下行“（右侧）颈部淋巴结活检术”，术后病理：淋巴滤泡增生，部分生长中心扩大，部分滤泡生发中心可见玻璃变性血管；间质血管增生，散在或灶性浆细胞浸润；免疫组化结果：CD20（+）、CD79a（+）、Bcl-2（+）、CD3（+）、CD5（+）、CD45RO（+），CyclinD1（-），CD10 （-），MUM1 （散在或灶性+），P53 （-），Ki-67（5%+），原位杂交 EBER（-）。 诊断：Castleman 病（血管滤泡型，多中心型）（图1）。

确诊后患者拒绝化疗，口服中药治疗。9个月后复查颈部淋巴结B超未见淋巴结明显增大，无发热、盗汗、体重减轻等不适。

2016年11月中旬患者上呼吸道感染后出现双侧鼻塞流涕，伴右耳堵塞疼痛，无发热、盗汗、消瘦、皮疹等不适。当时诊断：鼻窦炎，中耳炎。予西药治疗（具体药物不详），用药1个月后右耳堵塞疼痛症状减轻，鼻塞逐渐加重，并出现明显嗅觉减退，左耳疼痛伴额、巅顶等部位胀痛，受凉或劳累后症状加重。至当地医院就诊，查体见“双侧后鼻孔新生物”。2016年12月11日行鼻咽部穿刺，病理提示非特异性炎伴淋巴组织增生，局灶呈挤压后改变。未行特殊处理，继续中药治疗。

2017年6月11日鼻塞症状再次加重，因“流脓血涕20余天伴张口呼吸”收住入院。查体：双侧后鼻孔大量新生物，色淡红，表面光滑，触之易出血，左侧明显，后鼻孔堵塞；双侧颈部、腋下、腹股沟触及多发肿大淋巴结，最大约蚕豆大小，活动度可、质软、表面光滑、边界清楚，无明显压痛；心肺（-），肝脾肋下未及，神经系统检查（-）。实验室检查：WBC 8.0×109/L，Hb 123g/L，PLT 223×109/L，CRP 40.39mg/L；LDH 171U/L，EBV-DNA 7.73×109/mL，肝炎病毒类及 HIV阴性。淋巴结B超：双侧颈部、锁骨上、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大，其中颈部最大者约2.5cm×1.5cm，锁骨上最大者约1.0cm×0.7cm，腋下最大者约2.6cm×0.6cm，腹股沟最大者约2.1cm×0.6cm。胸部CT平扫示两肺散在少许慢性炎症；纵隔内多发淋巴结。腹部B超、心脏B超均无殊。鼻咽部增强MR示鼻咽腔占位，结合病史，考虑淋巴瘤可能；颈动脉间隙及颈部多发肿大淋巴结（图2）。行鼻咽部肿块活检，病理报告示：鼻咽部T细胞淋巴瘤，免疫组化：P53（个别细胞+）、Ki-67（90%+）、EMA（-）、CD20（-）、CD79a（-）、PAX-5（灶+）、Bcl-6（-）、MUM1（+）、CD2（+）、

CD3（+）、CD4（+）、CD5（+）、CD7（+）、CD8（部分+）、CD30（+）、CD43（+）、CD45RO（+）、CD56（-）、TdT（-）、GrB（-）、TIA-1（+）、ALK（-）。 诊断考虑：外周 T 细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-U）（图3）。骨髓穿刺涂片及骨髓活检均未见淋巴瘤细胞，染色体检查：正常核型。最终诊断：PTCL-U（ⅢA期，低中危），IPI评分2分，PIT评分1分。

2017年6月28日起予CHOP方案化疗2个疗程。化疗结束后鼻咽部堵塞症状消失，2周后又鼻塞症状反复，病情进展。第3个疗程前再次评估，诊断为PTCL-U（ⅢA期，高危），IPI评分4分，PIT评分4分。评估后，第3个疗程起予西达本胺20mg，每周2次，先后联合GemOx（吉西他滨，奥沙利铂）+L-ASP（左旋门冬酰胺酶）、GDP（吉西他滨，顺铂，强的松/地塞米松）、MA（甲氨蝶呤+阿糖胞苷），鼻塞症状完全消退，2017年12月12日复查鼻咽部MR提示病灶较前明显缩小（图2E-2F），达PR。

2 讨论

CD组织学上分为透明血管型（HV型）、浆细胞型（PC型）和混合型（MIX）三种病理类型，根据淋巴结累及范围可分为局限性（LCD）和多中心型（MCD）。LCD 90%以上为HV型，MCD则以PC型和MIX型居多[4]。本例符合HVCD组织病理及免疫组化特征，颈部肿块Castleman病（血管滤泡型，多中心型）诊断明确。CD临床少见，CD继发淋巴瘤罕见，近30年（1988~2017）国内CD并发/继发淋巴瘤报道共12例，中位年龄52岁（8~76岁），男女比例10：2。明确CD类型者11例，其中PC型MCD 6例，HV型LCD 3例，HV-MCD 2例；7例转变为霍奇金淋巴瘤，2例转变为弥漫大B细胞淋巴瘤，转变为滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤各1例；其中4例与CD同时诊断，其余为先后继发，中位时间为17个月（0~87个月）。国内仅报道1例CD继发T细胞淋巴瘤（具体未分型），该例确诊PC型MCD 1年后转变为T细胞恶性肿瘤，并于14个月后因合并重度感染死于多器官功能衰竭[5]。

CD并发或继发淋巴瘤的机制未知，目前较多研究认为与慢性病毒如 HIV、HHV-8、HBV、EBV等感染后，免疫反应过度激发，IL-6表达水平增高，B淋巴细胞和浆细胞的异常增殖，VEGF表达增加有关。Oksenhendler等[6]进行60例HIV+MCD患者的前瞻性试验研究中，14例在0~76个月 （中位时间20个月）内继发了NHL（其中无1例继发PTCL-U），然而与HIV感染相关的基线变量，如CD4+T细胞数及血浆HIV-RNA并不能成为NHL转化与否的预测因素。此外，Ig或TCR基因重排可提示 CD恶变[7]。本例患者 HIV、HBV、EBER-ISH阴性，外周血EBV-DNA阳性。确诊CD时，因实验技术限制，未行HHV-8、Ig或TCR基因重排检测，本例并发或继发淋巴瘤相关机制不明确。

HHV-8可编码人类同源IL-6，MCD淋巴滤泡的增生与IL-6直接相关，IL-6与超敏CRP的水平变化呈正相关[8]。本例患者虽未行HHV-8检测，但门诊期间多次复查超敏CRP均未增高，考虑HHV-8感染可能性低。CD的发生除与HHV-8有关外，EB病毒感染也可能引起CD的发生。有文献报道[9-10]，CD 及淋巴瘤患者均可见 EBER-ISH（+），甚至两者可同时伴有 HHV-8（+）及 EBV-DNA（+）。PTCL病因不明，目前已被确认与EBV感染有关，但EBV感染T细胞的机制目前尚不明确，可能是细胞毒性T细胞在杀伤EBV感染的B细胞时被EBV感染[11]。本例确诊CD时，EBER-ISH阴性，外周血EBV-DNA高于正常，在确诊HV-MCD 1年半后出现鼻咽部T细胞性淋巴瘤，作者认为CD和PTCL-U先后发病可能与EB病毒感染有关，并结合病程分析，PTCL-U以继发的可能性大。

图1 HVCD病理组织学形态。1A:滤泡生发中心可见玻璃变性的血管，血管内皮细胞增生明显（HE×100）；1B:CD20 阳性细胞（IHC×100）。

图2 外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-U）。2A-2B：2017年6月15日MR示鼻咽腔软组织密度影，29mm×45mm，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号；2C-2D：第4次化疗前（2017年10月16日）MR示鼻咽腔软组织密度较前缩小 （11mm×29mm）；2E-2F：第5次化疗前 （2017年12月12日）MR示鼻咽腔软组织密度影，大小10mm×25mm，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号。

图3 PTCL-U镜下组织学表现。3A：中等大小异常淋巴细胞弥漫性浸润，间质血管丰富，可见扩张的血管，血管内皮细胞增生，并伴坏死（HE×100）；3B：肿瘤细胞CD3呈胞膜阳性，Ki-67 呈胞核阳性（IHC×100）。

PTCL是一组具有高度异质性的恶性增殖性疾病，其中PTCL-U是PTCL中最常见的类型。有报道称PTCL从诊断到进展或缓解后复发的中位时间为6.7个月，而复发或进展后的生存期数中位数仅5.5个月，无进展生存期中位数仅3.1个月[12]。

PTCL-U治疗疗效和预后与诸多因素有关：临床分期、PIT评分、EBV、Ki-67等。PIT包括4项危险因素：年龄≥60岁，LDH>正常，PS≥2分，骨髓侵犯。PIT评分被公认为是PTCL-U的独立预后不良因素[13]。Went等[14]对PTCL-U表达的19种表面标记与预后关系的研究中，EBER+、CD15+以及Ki-67≥80%与不良预后有关，而Ki-67≥80%其临床价值等同于骨髓侵犯，提示更差的化疗反应性及预后。本例为继发性PTCL-U，临床分期为ⅢA期，年龄>60岁，PIT评分4分，LDH高于正常值，虽无骨髓侵犯，且染色体核型正常，但Ki-67达90%（+），提示化疗反应差，预后不良。PTCL-U目前无标准治疗方案，大多数患者对经典CHOP或CHOP样方案不敏感。本例PTCL-U首选给予CHOP方案2个疗程，化疗后15天左右鼻咽部堵塞症状均复发，提示对CHOP方案不敏感，预后差，属于复发难治性PTCL-U，后采用西达本胺20mg，每天2次，先后联合 GemOx+L-ASP、GDP、MA 方案 3个疗程后，鼻塞症状完全消退，病情稳定，复查鼻咽部MR示病灶减小近1/2，达部分缓解。

针对复发难治性PTCL，一般采用二线治疗方案如GemOx、GDP、Hyper-CVAD/MA等。国内相关研究表明，采用GemOx+门冬酰胺酶+地塞米松方案治疗初发NK/T细胞淋巴瘤，其临床有效率可达91%（完全缓解率为62%，部分缓解率为29%），并能获得长期生存（3年总生存率和无疾病进展生存率分别为74%和57%）[15]。GemOx+地塞米松方案作为复发或难治PTCL患者的挽救性治疗方案，总体有效率为38%[16]。与传统CHOP或CHOP样方案的对比研究表明，GemOx+门冬酰胺酶的联合方案治疗PTCL具有一定优势[17]。较多研究证实GDP方案治疗PTCL，特别是Ⅲ-Ⅳ期的中、高危患者，其临床有效性明显优于CHOP方案，且化疗相关毒性反应发生率也较低[18-19]。MA方案治疗PTCL的临床疗效也有相关报道。韩少玲等[20]等研究表明，初治PTCL患者，采用Hyper CVAD/MA方案（HM组）对比传统CHOP/CHOP方案，可获得更高的缓解率（87.5%vs 54.17%），且中位无进展生存期延长（25个月vs12个月），但是治疗相关不良反应事件发生率较高。

西达本胺作为一种新型亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），是我国独创的I类抗肿瘤靶向药物。它通过选择性抑制肿瘤细胞中组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，调控肿瘤表观遗传，诱导和增强对肿瘤细胞的杀伤作用，同时改善肿瘤细胞的耐药性，抑制肿瘤复发以及转移。已有研究证实，西达本胺联合化疗尤其适用于中、高危PTCL-U患者，能明显提高其获得疾病缓解、延长生存期的机会[21-22]。

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