早期胃癌筛查进展

刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科　上海市消化疾病研究所(200001)

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织(WHO) 2012年资料，全球男性胃癌发病率和死亡率居恶性肿瘤第4位，女性居第6位。我国国家癌症登记中心(NCCR)资料显示，2015年胃癌发病率和死亡率仅次于肺癌，居所有恶性肿瘤第2位；新发病例679 100例, 死亡498 000例，男性发病率高于女性(约2.5∶1)[1]。因此，降低我国胃癌发病率和死亡率是亟待解决的重大公共健康问题。

除了针对胃癌病因，如幽门螺杆菌(Hp)感染、高盐饮食、吸烟等采取预防措施外，胃癌筛查已被证实是有效降低胃癌死亡率的重要手段。现就早期胃癌筛查方法、流程等相关研究进展作一探讨。

一、胃癌的一些特点决定了筛查可发现早期胃癌，降低死亡率

1. 早期胃癌与进展期胃癌的预后大不相同：尽管数十年来胃癌的治疗有了很大进展，但决定胃癌预后最重要的因素仍然是病期的早晚。早期胃癌内镜下或手术切除后的10年生存率可达90%，而进展期胃癌的5年生存率<30%。我国诊断的胃癌中，早期胃癌<10%[2]。日本和韩国的研究充分显示，提高胃癌检出病例中早期胃癌的比例可降低胃癌 死亡率[3-4]。目前常用年胃癌死亡/发病比值(mortality/incidence ratio)作为胃癌预后的综合指标。基于WHO 2012年资料，这一指标在我国、日本和韩国分别为0.79、0.41和0.31[4]。

2. 临床上难以发现早期胃癌：多数早期胃癌患者无症状，因此他们不会去医院就诊。即使部分患者有症状，由于症状缺乏特异性(即与其他胃病症状相似)，也易被忽略。因此等到患者就医时，多数已是进展期胃癌，故只有对无症状者进行筛查才能有效提高早期胃癌检出率。

3. 胃癌发生的危险因素和发生过程已基本清楚：Hp感染是肠型胃癌(占胃癌绝大多数)发生的必要(necessary)条件，但不是充分(not sufficient)条件[5]。胃癌的发生是Hp感染、环境因素(高盐饮食、吸烟等)和遗传因素共同作用的结果；环境因素的作用次于Hp感染。肠型胃癌的发生历经从慢性非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生、异型增生至胃癌的演变过程[6]。这一过程需要数十年时间，因此胃癌发病率在40岁以后逐渐升高，年龄越大，风险越高[1]。通过筛查发现存在癌前病变者并进行随访，也有助于发现早期胃癌。胃癌发病率男性高于女性。这些特点是设计早期胃癌筛查方案时应考虑的重要参数。

二、胃癌的筛查手段

胃癌的筛查手段主要有X线钡剂检查、内镜检查和血清学筛查[3]。

1. X线钡剂检查：是最早用于胃癌筛查的方法。鉴于X线钡剂检查的准确性低，多数阳性结果需内镜检查证实，因此目前已较少用于胃癌筛查。

2. 内镜检查：内镜检查可在直视下观察，可取胃黏膜活检行组织病理学检查，因此诊断胃癌的准确性高[4]。色素内镜、电子染色内镜、放大内镜、共聚焦激光显微内镜等特殊内镜精查技术的应用，可进一步提高诊断准确性。但内镜检查具有侵入性，内镜精查尚未普及，费用较高。

3. 血清学筛查

①血清学筛查指标：目前用于胃癌血清学筛查的指标包括Hp抗体(HpAb)、胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、PG Ⅱ和胃泌素-17(G-17)[7-11]。

HpAb：Hp感染是胃癌发生最主要的危险因素，根除Hp可降低胃癌发生风险，尤其是在胃黏膜尚未发生萎缩、肠化生前根除可取得更好的效果。Hp只能在胃型上皮定植，胃黏膜严重肠化生时，Hp不能在胃内定植，感染自动消失，经过较长一段时间后，血清HpAb会转成阴性[7]。

PGⅠ和PGⅡ：PGⅠ主要由胃体(底)腺的主细胞产生，而PGⅡ主要由全胃颈黏液细胞和十二指肠Brunner腺产生，这些腺体产生的PG约1%进入血液。因此当胃体黏膜萎缩(包括肠化生)时，主细胞数量减少，产生的PGⅠ减少，导致血清PGⅠ水平下降；而PGⅡ几乎不受胃体黏膜萎缩影响，血清 PGⅡ 水平稍下降或不变；血清PGⅠ水平下降，而PGⅡ水平稍下降或不变，导致PGⅠ/Ⅱ比值下降[7-9]。目前通常将血清PGⅠ≤70 ng/mL和 PGⅠ/Ⅱ≤3定义为PG阳性。

G-17：由胃窦部G细胞产生，受胃窦部G细胞数量和胃酸水平影响。胃酸分泌减少时，G细胞分泌G-17增加，反之则减少。胃窦黏膜萎缩时，G细胞数量减少，G-17水平降低。单纯胃体黏膜萎缩时，胃酸分泌减少，G-17分泌增加；但胃窦黏膜萎缩(包括单纯胃窦萎缩和全胃萎缩)时，G细胞数量减少，G-17分泌减少[9-11]。因此，血清G-17水平增加反映胃体萎缩，与PG阳性的意义相似；而其水平降低则可反映胃窦萎缩。

②血清学筛查指标组合

GastroPanel试剂盒：可检测PGⅠ、PGⅡ、G-17和HpAb。PGⅠ、PGⅡ检测反映胃体黏膜萎缩，而G-17检测不仅可反映胃体萎缩(G-17水平升高)，也可反映胃窦萎缩(G-17水平降低)。但前者直接反映胃体主细胞数量，后者则是反映胃酸分泌水平，间接反映胃体壁细胞数量。因此前者异常与胃体黏膜萎缩的相关程度高于后者。Meta分析结果显示，单纯PGⅠ、PGⅡ异常预测胃黏膜萎缩的敏感性和特异性分别为69%和88%[12]，单纯G-17异常为48%和77%[13]，两者异常相结合则为74.7%和95.6%[10]。两项指标结合敏感性、特异性提高的原因为其异常可反映胃窦、胃体或全胃萎缩，因此被称为“血清学活检”(serological biopsy)[11,14]。

ABC试剂盒：可检测PGⅠ、PGⅡ和HpAb，不含G-17检测，可预测胃体黏膜萎缩，不能预测胃窦黏膜萎缩。

检测结果的意义：与X线钡剂检查和内镜检查能观察到胃癌病灶不同，血清学筛查并不能诊断胃癌，而主要是筛查存在胃癌发生高危因素(胃黏膜萎缩、Hp感染)的个体。鉴于绝大多数胃癌发生于或将发生于具有这些危险因素的个体中，因此在血清学筛查阳性者中更易发现胃癌。基于血清PGⅠ、PGⅡ和HpAb检测结果，可进行胃癌发生风险分层，称为ABC法(表1)[7]。

表1　ABC法胃癌发生风险分层

三、胃癌的筛查对象

胃癌筛查可以分为有组织的筛查(organized screening)和机会性筛查(opportunistic screening)。前者指有组织地在胃癌高发区进行大规模人群筛查，主要以年龄界定筛查对象(一般>40岁)；后者指按相关要求对高危个体进行筛查。

上文已阐述了与胃癌发生相关的危险因素，基于这些危险因素，可建立相关模型进行风险预测，这对确立机会性筛查对象和随访频度具有重要意义。

日本公共卫生中心在1993—2009年间随访了19 028例对象，在270 854人·年(平均14.2年)中发现412例胃癌，基于此资料建立胃癌发生风险预测模型[15]。这一模型基于年龄、生活习惯(吸烟、高盐)、胃癌家族史和ABC法分组资料进行计分(表2)，10年胃癌发生风险概率从最低≤0.4%至最高13.4%(表3)。我国也有相关模型报道[16]，但这一模型的指标权重设置等问题值得商榷。例如：①日本的模型中Hp感染赋予的权重占总分的1/3 (8/24)，而我国的模型中Hp感染赋予的权重仅占总分的1/23。鉴于Hp感染是肠型胃癌发生的必要条件，日本模型中Hp感染赋予的权重比我国模型合理。②基于我国模型，49岁女性Hp感染伴严重胃体萎缩(PG指标异常、G-17异常)的计分为9分(低度风险)，而70岁男性其他风险指标均阴性者计分为14分(中度风险)。而日本类似模型中前者计分至少为12分(中度风险)，后者计分为10分(低度风险)。事实上，前者(有Hp感染、胃黏膜重度萎缩)胃癌发生风险肯定大于后者(高龄、健康胃)。③未利用血清G-17水平降低可预测胃窦萎缩这一优势。④将HpAb阴性计为0分不妥，因为这一情况也可出现在胃黏膜严重萎缩、广泛肠化生患者中。

四、胃癌筛查流程的优化

1. 胃癌筛查流程的演变：日本是全球最早开展胃癌筛查的国家，始于20世纪60年代，早年主要依赖X线钡剂检查筛查胃癌。随着内镜技术的推广和应用，内镜检查逐步替代X线钡剂检查成为胃癌筛查的主要手段。血清学筛查始于20世纪90年代，鉴于这一方法可筛查出胃黏膜萎缩和Hp感染者，而且这些个体的胃癌发生风险增加，因此这一方法已被逐步纳入胃癌筛查流程中。

2. 胃癌筛查流程的评估：胃癌筛查流程评估的核心是成本-效益(cost-effectiveness)。内镜检查是胃癌筛查中最可靠的方法，但内镜检查具有侵入性，费用一般比其他筛查方法高。血清学筛查属非侵入性检查，费用一般比内镜检查低。但血清学筛查的准确性不如内镜检查，部分结果需内镜检查证实。目前有3种筛查策略。

表2　10年胃癌发生风险评估简化计分表(日本)

表3　风险评估计分与10年胃癌发生概率(日本)

①X线钡剂初筛+胃镜检查证实：日本少部分胃癌筛查还在采用这一策略。X线钡剂检查准确性低，易漏检早期胃癌[3]。

②直接胃镜检查：这是目前最常用的筛查方法。韩国胃癌筛查主要采取这一策略，相关研究[4]结果显示，内镜筛查可降低胃癌死亡率，而X线钡剂筛查则不能。

③血清学方法初筛+胃镜检查证实：血清学方法具有简单、非侵入性等优点，其有效性已在我国较大规模研究中得到验证[11]。但血清学检查的临界值受到若干因素影响[17]，ABC法中分层为C、D组者(提示存在萎缩性胃炎)需胃镜检查证实，分层为B组者也应考虑胃镜检查[3,8]，因此如筛查人群中萎缩性胃炎患病率高，则这一策略与直接胃镜检查相比会缺乏优势[18]。Hp根除治疗后的患者采用ABC法筛查会影响分层准确性[3]。此外需注意的是，贲门癌和弥漫型胃癌患者并不伴有显著胃黏膜萎缩，因此采用ABC法筛查会发生漏检。

五、重视Hp的检测和治疗

胃癌筛查提高早期胃癌检出率可降低死亡率，但不能降低其发病率。Hp感染是胃癌的主要病因，根除Hp可降低胃癌发病率。早期胃癌筛查与检测/根除Hp策略相结合能更有效地提高胃癌防治水平[19]。胃癌筛查流程中包含胃镜检查，这为Hp检测提供了便利；血清学筛查指标中亦包含HpAb。因此，早期胃癌筛查为Hp感染的检测和治疗提供了很好的平台，我们应充分利用这一平台，开展胃癌的一级预防(根除Hp)和二级预防(筛查、高危人群随访)。在早期胃癌筛查中，我们的眼睛不应只盯住胃癌，而忽略了Hp感染的检测和处理。

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