围手术期厚朴排气合剂在腹腔镜结直肠癌快速康复中疗效的随机对照研究*

仇伊尔　骆　洋　秦绍岚　崔　然　秦　骏　陈建军　俞旻皓　钟　鸣

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科(200127)

目前结直肠癌的发病率已跃居恶性肿瘤的第3位。全球每年新发的结直肠癌患者约200万例，其中约60万例死于结直肠癌[1]。现阶段手术联合辅助放化疗是根治结直肠癌的最有效方法，围手术期管理是其中至关重要的一步。术后早期恢复胃肠功能，对减少肠黏连等术后并发症、缩短住院时间，以及促进患者快速康复有积极作用。

中医外科体系有两个重要环节，即“祛邪”和“扶正”手段[2]。微创手术已解决了“祛邪”的任务，围手术期的主要任务则是“扶正”，从而更有效地促进患者快速康复。有研究[3-4]表明厚朴排气合剂有助于开腹胃肠道手术患者术后胃肠功能的恢复，但目前尚缺乏其对腹腔镜结直肠癌患者快速康复中胃肠功能恢复影响的随机对照研究。本研究通过给予腹腔镜结直肠癌患者厚朴排气合剂，旨在探讨其对患者快速康复中胃肠功能恢复的影响。

对象与方法

一、研究设计

采用前瞻性、随机、双盲对照的临床试验方法。试验组和对照组按3∶2的比例进行随机对照研究[5]，在检验水准α=0.05、检验效能β=0.1的情况下，初步确定样本量为170例，其中试验组102例，对照组68例。其中20例因不符合本研究标准而剔除，共150例患者纳入研究，其中试验组100例，对照组50例。为客观评价厚朴排气合剂的有效性和安全性，采用安慰剂对照研究。

二、研究对象

选取2016年1月—2017年2月上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科结直肠病区住院患者。纳入标准：①年龄18～75岁，性别不限；②病理检查证实为结直肠癌；③接受的手术方式为腹腔镜下非全结肠切除术；④手术麻醉方式为全麻，术后采用静脉镇痛。排除标准：①年龄<18岁或>75岁；②合并肠梗阻、肠穿孔、肠出血等需急诊手术切除者；③需行结肠造口或小肠造口而无法评估肠道排气、排便情况的患者；④需行全结肠切除或开腹者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥严重的精神疾病患者；⑦严重肺气肿、间质性肺炎或缺血性心脏病等不能耐受手术者；⑧ 1型或2型糖尿病患者；⑨ALT>正常值上限1.5倍或肌酐高于正常值上限者；⑩过度肥胖(BMI>30 kg/m2)或严重营养不良(BMI<15 kg/m2)者。入选者均签署知情同意书。

三、治疗方案

除术前常规肠道准备、术后常规补液支持治疗外，试验组和对照组患者于术前6 h、术后6 h和术后12 h分别口服厚朴排气合剂(瑞阳制药有限公司)50 mL和厚朴排气合剂模拟剂50 mL，给药前后禁止使用增强或抑制胃肠动力的药物。术后观察6 d。术后尚未出现肛门排气前，禁止使用肠内营养剂，禁止肛门给其他药物。

四、评价指标

1. 疗效指标：①术后患者首次明显肛门排气时间、首次明显排便时间。②术后第1～3天，每天8点、16点、21点听诊肠鸣音，连续3 min，以每个时间点均出现超过3次/3 min肠鸣音的最早时间点作为术后出现规律肠鸣音的时间点。③术后首次饮水、进食流质食物时间和进食固体食物时间。④术后住院天数。

2. 安全性指标：术前、给药后分别记录患者的体温、呼吸、心率、血压等，以及术后不良反应。

五、统计学分析

结　　果

一、一般情况

100例试验组患者中，男64例，女36例，平均年龄(64.17±9.78)岁；50例对照组患者中，男31例，女19例，平均年龄(66.02±9.73)岁。两组患者一般资料、术前生命体征、手术情况等均无明显差异(P>0.05)(表1)，具有可比性。

二、疗效评价

与对照组相比，试验组患者术后首次肛门排气时间(t=-3.19，P=0.002)、术后规律肠鸣音出现时间(t=-2.58，P=0.012)和术后住院天数显著缩短(t=-3.64，P=0.001)，而两组术后首次排便时间、首次饮水时间、首次进食流质时间和首次进食固体食物时间均无明显差异(P>0.05)(表2)。说明试验组胃肠功能的恢复时间早于对照组。

三、安全性评价

两组患者术前、术后的体温、呼吸、心率、收缩压、舒张压等生命体征的变化无明显差异(P=0.669，P=0.139，P=0.989，P=0.435，P=0.100)。试验组1例患者用药后发生吻合口瘘的并发症；1例发生轻度呕吐，未予特殊处理，症状自行消失。对照组1例患者发生吻合口瘘的并发症。

讨　　论

根治性手术切除是治疗结直肠癌的主要方法，但手术本身的创伤、麻醉的影响、胃肠病变、全身状况如营养不良、感染、水电解质平衡等均会对胃肠功能产生一定的影响[6]。围手术期系指从确定手术治疗时至与手术有关的治疗基本结束为止的一段时间，其管理至关重要。围手术期处理以手术为中心，包括术前、术中、术后三个阶段，确保患者获得最佳的手术治疗效果[7]。为加快术后恢复和开展术后辅助治疗，Wilmore等[8]首次提出快速康复外科(fast track surgery, FTS)的概念，其通过术前宣教、术后早期进食、早期活动、减少静脉补液等围手术期治疗措施使患者在短时间内恢复生理功能，达到出院标准。随后FTS迅速应用于各学科，其中对结直肠癌患者的效果较为显著[9-11]。

从中医角度而言，结直肠癌术后胃肠功能障碍属于“肠痹”、“肠结”等疾病范畴。大量临床实践证实，腹部术后以脾胃气滞为基本病机，采用中医药治疗包括多种内外治法对促进腹部术后胃肠功能恢复有一定的疗效，形成了实践和理论的基础。罗鹏等[12]发现大承气汤可能通过抑制多器官功能障碍综合征大鼠小肠平滑肌细胞中Bax、NF-κB的过度表达，同时增强Bcl-2表达发挥平滑肌保护作用，从而促进胃肠动力恢复。邱剑锋等[13]发现加味大承气汤可促进直肠癌患者术后胃肠功能恢复、减少术后并发症的发生。厚朴排气合剂的主要成分为厚朴、大黄、木香、枳实[3]，厚朴的有效成分厚朴酚有显著抑制胃酸分泌和抗溃疡的作用，还具有抗菌、镇静中枢神经、肌肉松弛等功效[14]；大黄具有泻下、抗病原微生物、抗癌、解热抗炎、利胆、活血、止血等作用[15]；木香具有促胃动力作用[16]；枳实对胃肠平滑肌呈现出双重功能，既能兴奋胃肠，使蠕动增强，又有降低肠平滑肌张力和解痉的作用[17]。厚朴排气合剂可用于治疗腹部非胃肠吻合术后早期肠麻痹[18]。廖翠玲等[19]发现，厚朴排气合剂能显著增加十二指肠电活动的幅度和频率，促进结肠蠕动的恢复，增加结肠收缩幅度和频率，缩短结肠麻痹恢复时间。既往研究表明厚朴排气合剂有助于开腹胃肠道手术患者的术后胃肠功能恢复[3]和促进妇科术后患者胃肠功能的恢复[20]，苏翠金等[21]的研究发现妇科腹腔镜术后应用厚朴排气合剂可促进术后肠道蠕动的恢复、肛门排气排便，预防术后腹胀，且无明显不良反应。本研究发现，应用厚朴排气合剂后，结直肠癌患者腹腔镜术后首次明显肛门排气、首次规律肠鸣音出现时间均早于对照组，术后住院天数明显缩短(P<0.05)，说明腹腔镜结直肠癌患者服用厚朴排气合剂能促进术后胃肠功能的快速恢复，并且显著缩短住院天数。本研究还发现，两组患者用药前后生命体征(体温、呼吸、心率、血压)的变化差异无统计学意义(P>0.05)，试验组和对照组各有1例患者发生吻合口瘘，可能与吻合口血供和张力有关。说明厚朴排气合剂的安全性较高。此外，个别患者服药后出现恶心呕吐、稀水样大便等不良反应，停药后反应消失，不排除手术麻醉等因素的影响[19]。

表1　术前两组患者临床资料比较

表2　两组患者疗效比较

综上所述，中药厚朴排气合剂对促进腹腔镜结直肠癌患者术后胃肠功能的恢复具有积极意义，能显著缩短肠鸣音恢复时间和肛门排气时间，同时缩短患者住院时间，符合快速康复这一理念，但中药复方中药物成分复杂，相互作用的机制尚未完全明确，还需进一步研究，为药物研发、中西医结合治疗的发展提供依据。

1 Brenner H, Kloor M, Pox CP. Colorectal cancer[J]. Lancet, 2014, 383 (9927): 1490-1502.

2 周康. 结直肠癌快速康复外科中加味厚朴三物汤促胃肠功能恢复的临床观察[D]. 南京: 南京中医药大学, 2011: 1-31.

3 梁斌, 沈凯, 王杉, 等. 厚朴排气合剂对开腹胃肠道手术后胃肠功能恢复影响的随机对照研究[J]. 中国医药, 2012, 7 (5): 582-585.

4 梁斌, 张军, 沈凯, 等. 厚朴排气合剂对开腹胃肠道手术后胃肠功能恢复影响的多中心前瞻性研究[J]. 中华消化外科杂志, 2012, 11 (6): 574-578.

5 李婵娟, 蒋志伟, 王锐, 等. 随机对照药物临床试验样本量估计[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2011, 6 (10): 1132-1136.

6 Kehlet H, Büchler MW, Beart RW Jr, et al. Care after colonic operation -- is it evidence-based? Results from a multinational survey in Europe and the United States[J]. J Am Coll Surg, 2006, 202 (1): 45-54.

7 姜洪池. 围手术期处理的重要性[J]. 临床外科杂志, 1999, 7 (4): 18.

8 Wilmore DW, Kehlet H. Management of patients in fast track surgery[J]. BMJ, 2001, 322 (7284): 473-476.

9 Li P, Fang F, Cai JX, et al. Fast-track rehabilitationvsconventional care in laparoscopic colorectal resection for colorectal malignancy: a meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19 (47): 9119-9126.

10Ramírez JM, Blasco JA, Roig JV, et al; Spanish working group on fast track surgery. Enhanced recovery in colorectal surgery: a multicentre study[J]. BMC Surg, 2011, 11: 9.

11Veenhof AA, Vlug MS, van der Pas MH, et al. Surgical stress response and postoperative immune function after laparoscopy or open surgery with fast track or standard perioperative care: a randomized trial[J]. Ann Surg, 2012, 255 (2): 216-221.

12罗鹏, 谢明征, 齐清会. 大承气汤通过线粒体途径减轻多器官功能障碍综合征大鼠小肠平滑肌的损伤[J]. 中华危重病急救医学, 2015, 27 (2): 106-109.

13邱剑锋, 李国栋, 舒涛, 等. 加味大承气汤对直肠癌术后胃肠功能恢复的影响[J]. 中国中医药信息杂志, 2009, 16 (6): 78.

14龚建明, 林勇. 厚朴的现代研究与进展[J]. 东南国防医药, 2008, 10 (2): 125-126.

15李强. 大黄药理与临床应用[J]. 现代中西医结合杂志, 2009, 18 (22): 2740-2741.

16魏华, 彭勇, 马国需, 等. 木香有效成分及药理作用研究进展[J]. 中草药, 2010, 43 (3): 613-620.

17王红勋. 枳实与枳壳的现代药理与临床应用研究[J]. 中国卫生标准管理, 2014, 5 (16): 39-40.

18刘光喜. 厚朴排气合剂治疗腹部非胃肠吻合术后早期肠麻痹(气滞证)临床研究[J]. 中南药学, 2008, 6 (5): 619-621.

19廖翠玲, 张超. 治疗早期肠麻痹新药——厚朴排气合剂[J]. 中南药学, 2008, 6 (1): 123-124.

20杨丽娜, 王立, 单梅. 厚朴排气合剂对妇科术后患者胃肠功能恢复影响[J]. 临床军医杂志, 2016, 44 (8): 853-855.

21苏翠金, 张宝英. 妇科腹腔镜术后应用厚朴排气合剂的临床效果研究[J]. 基层医学论坛, 2017, 21 (7): 801-802.