质子泵抑制剂持续与间断静脉滴注治疗消化道溃疡出血的效果及预后比较的系统评价

张丽新，武　岳，杨宏昕，梁永利，刘　阳，张　勇#

(1.内蒙古自治区人民医院药学处，内蒙古 呼和浩特　010017； 2.内蒙古自治区人民医院信息中心，内蒙古 呼和浩特　010017)

消化道溃疡是上消化道出血的常见病因之一，而积极有效地控制急性出血，对降低出血手术率和死亡率极为重要。因此，在治疗过程中除给予止血、补充血容量及维持生命体征等治疗外，抑制胃酸分泌也至关重要。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是公认的能够抑制胃酸分泌、提高胃内pH值的药物，能够抑制基础胃酸分泌及组胺、食物刺激引起的酸分泌，能够阻断胃酸分泌的最后通道[1]。PPI为苯并咪唑类药物，通过与质子泵的不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能，直到产生新的质子泵，壁细胞才能恢复泌酸功能。现有的PPI制剂仅能抑制分泌小管酸性环境中处于激活状态的质子泵，而对静止状态的质子泵无抑制作用，且要依赖H+-K+-ATP酶的共价结合过程，因此，其作用相对较慢。目前，PPI用于消化道溃疡出血，临床上多采用大剂量给药方案[2]。研究结果显示，高剂量PPI可能与低剂量具有相同的抑酸效果[3]。本研究系统评价了质子泵抑制剂持续与间断静脉滴注用于消化道溃疡出血患者内镜止血的效果及对预后的影响，以期为该病患者应用质子泵抑制剂给药方式的选择提供证据。

1　资料与方法

1.1　纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：(1)研究类型为随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，不论是否采用分配隐藏或盲法。(2)研究对象为入院24 h内行内镜止血后采用PPI治疗消化道溃疡所致出血的患者，既往3个月内未使用其他抗血小板药、PPI或其他抑酸药物；年龄、性别不限。(3)干预措施：观察组采用高剂量PPI持续静脉滴注，即首先静脉滴注PPI 80 mg，继给予8 mg/h，持续72 h；对照组采用常规剂量PPI间断静脉滴注；两组均未联合应用其他类药物。(4)主要观察指标为术后再出血发生率(包括呕血或便血)；次要观察指标包括手术干预、再输血、住院时间和术后死亡率。

1.1.2排除标准：综述、病例报告、信件、会议记录、动物试验及基础试验等文献；无法获得全文或从摘要中无法获取所需要数据的文献；未采用内镜止血的患者；应激状态、血液病及恶性肿瘤等原因所致消化道出血的患者。

1.2　文献检索策略

检索PubMed、Embase、Elsevier Science、Web of science、the Cochrane Library、万方数据库、维普数据库及中国知网等数据库，以“Proton pump inhibitors”“PPI”“Esomeprazole”“pantoprazole”“omeprazole”“Gastrointestinal bleeding”“Peptic Ulcer Bleeding”“randomized controlled trial”“RCT”“质子泵抑制剂”“埃索美拉唑”“泮托拉唑钠”“奥美拉唑”“消化性溃疡出血”及“随机对照试验”等为检索词，收集有关PPI不同给药方式对消化道溃疡出血患者治疗效果的RCT。检索时间均为从建库至2016年12月。

1.3　数据提取与方法学质量评价

由2名评价员根据纳入与排除标准独立进行文献筛选及资料提取，并进行交叉核对，如遇分歧通过讨论或者征求第三方意见解决。提取的主要内容包括：(1)提取资料，包括题目、第一作者姓名及发表日期；(2)研究特点：观察组与对照组病例数，给药种类与方法，包括药物剂量、给药途径及疗程；(3)结局指标，包括术后再出血发生率、手术干预、输血量、住院时间及术后死亡率。按Cochrane系统评价手册5.1.0版[4]的文献质量评价方法对纳入的研究进行评估，包括：随机方法是否正确；分配隐藏是否做到；盲法是否实施；退出与失访是否描述。改良Jadad量表评分1～3分视为低质量文献，4～7分视为高质量文献。

1.4　统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行文献荟萃(Meta)分析。计量资料采用SMD或MD作为效应量，计数资料采用OR或RR作为效应量，并以各效应量及其95%CI表示合并结果。对纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。若P>0.1，I2<50%，可认为研究结果间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，若P≤0.1，I2>50%，研究结果间存在统计学异质性，应首先分析其异质性来源，采用亚组分析进行处理，若各研究结果间的异质性并非临床异质性(如疾病情况、用药疗程及给药方法等)，则采用随机效应模型进行Meta分析。P<0.05表示差异统计学意义。绘制倒漏斗图评估发表偏倚。

2　结果

2.1　纳入文献的基本特征

共纳入9篇文献[5-13]，共2 329例患者，其中观察组1 144例，对照组1 185例。纳入文献的基本特征见表1。

2.2　纳入文献的方法学质量评价

本研究纳入文献的整体研究质量较高，仅2篇文献<3分，见表2。

2.3　Meta分析结果

2.3.1术后再出血发生率：9篇文献[5-13]均报告了术后再出血发生率，共2 321例患者。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性(P=0.13，I2=36%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者术后再出血发生率的差异无统计学意义(OR=0.87，95%CI=0.65～1.15，P=0.33)，见图1。

2.3.2手术干预：9篇文献[5-13]均报告了手术干预情况，共2 321例患者。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者手术干预的差异无统计学意义(OR=0.86，95%CI=0.55～1.37，P=0.53)，见图2。

2.3.3术后死亡率：9篇文献[5-13]均报告了术后死亡率，共2 321例患者。异质性检验结果显示，各研究间无明显统计学异质性(P=0.59，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者术后死亡率的差异无统计学意义(OR=0.25，95%CI=0.38～1.29，P=0.25)，见图3。

2.3.4住院时间：7篇文献[5，7-11，13]报告了住院时间。异质性检验结果显示，各研究间统计学异质性较大(P<0.000 01，I2=93%)，对各研究逐一分析发现参考文献[10]对异质性影响较大，去除该文献后，剩余研究间的异质性明显降低(P=0.39，I2=4%)；对参考文献[10]进行详细评价后发现，该研究受试者给药方式中途换用另一种PPI制剂，与其他研究相比存在明显异质性，故未纳入该项研究。最终纳入6篇文献[5，7-9，11，13]，共1 160例患者，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者住院时间的差异无统计学意义(MD=0.33，95%CI=-0.03～0.7，P=0.07)，见图4。

表1　纳入文献的基本特征Tab 1　Basic information of involved studies

注：①术后再出血发生率；②手术干预；③输血量；④住院时间；⑤术后死亡率

Note：①incidences of rehaemorrhagia；②operation intervention；③blood transfusion；④hospital stays；⑤postoperative mortality

表 2　纳入文献的方法学质量评价Tab 2　Methodological quality evaluation on involved studies

2.3.5输血量：7篇文献[5-9，11，13]报告了输血量，共1 326例患者。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者输血量的差异有统计学意义(MD=0.36，95%CI=0.11～0.61，P=0.005)，见图5。

2.4　发表偏倚评估

针对输血量绘制倒漏斗图，结果显示，呈对称性倒漏斗形状，且纳入的7篇文献中有6篇文献的点集中于倒漏斗图顶端，表明发表偏倚低，见图6。

3　讨论

消化道溃疡出血的治疗方案中，抑制胃酸分泌至关重要，胃内最大酸排出量与壁细胞数目成正比，而活动的质子泵数目也与全部的壁细胞数目成正比[14]。研究推荐的大剂量PPI给药方案为“80 mg+8 mg/h”，即首次大剂量(80 mg)静脉应用PPI后，以8 mg/h的输注速度连续输注72 h，被称之为“808”治疗方案[15]。在应用“808”方案治疗消化道溃疡出血时，对于连续静脉滴注PPI，应注意注射剂的稳定性与其溶液的pH密切相关，且溶液的稳定性也受金属离子、光线及温度等因素影响，甚至连输液所用的包装材料也会影响药物的稳定性[16]。因此，临床上需要大剂量使用PPI，即“80 mg+8 mg/h”时，首先，必须充分考虑药品及所配制溶液的稳定性，需了解医院所使用的PPI注射剂型的配制要求及储蓄条件；其次，静脉连续滴注PPI需要长时间开放静脉通道以及专科护士的护理；再次，会增加药品使用量，不但增加了患者的医疗费用，也增加了药品不良反应发生的风险，在达到预期治疗目的后，是否应降阶梯治疗或按需治疗值得思考和研究[17]。PPI的抑酸程度与其代谢速度相关，PPI主要经肝药酶CYP系统代谢，由于存在人种的差异，因此存在基因多态性，药物的代谢速度也会有所不同。以往的研究多参考国外受试者的临床试验，然而，在我国人群中弱代谢人数明显高于西方人群；同时，可能我国人群的壁细胞数目也不同于西方人群，要达到相同的抑酸效果，我国人群需要的剂量也可能与西方人群有所不同。因此，本研究所纳入的RCT受试者均为我国人群，所得研究结果更能说明PPI的不同给药方式对于我国人群的具体疗效。

图1　两组患者术后再出血发生率比较的Meta分析森林图Fig 1　Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of rehaemorrhagia between two groups

图2　两组患者手术干预比较的Meta分析森林图Fig 2　Forest plot of Meta-analysis on comparison of operation intervention between two groups

图3　两组患者术后死亡率比较的Meta分析森林图Fig 3　Forest plot of Meta-analysis on comparison of postoperative mortality between two groups

图4　两组患者住院时间比较的Meta分析森林图Fig 4　Forest plot of Meta-analysis on comparison of hospital stays between two groups

图5　两组患者输血量比较的Meta分析森林图Fig 5　Forest plot of Meta-analysis on comparison of blood transfusion volume between two groups

图6　输血量的倒漏斗图Fig 6　Inverted funnel plot of blood transfusion volume

本研究针对静脉应用PPI的不同给药方式进行比较，以明确两种给药方式对我国人群疾病治疗及术后并发症的预后影响。Meta分析结果显示，两组患者在术后再出血发生率、手术干预、术后死亡率和住院时间等方面比较，差异均无统计学意义；而在输血量方面，观察组患者的输血量并不低于对照组，说明PPI持续静脉滴注治疗消化道溃疡出血的疗效可能并不优于间断滴注治疗。

本研究所纳入的9篇文献均采用了随机对照方法，7篇为高质量文献；5篇文献采用了分配隐藏，但仅3篇描述了盲法的实施过程。因此，本研究可能存在以下局限性：(1)所纳入的研究均为已发表的文献，未查询到相关研究的灰色文献，因此可能存在一定的发表偏倚；(2)纳入研究中所应用的PPI的种类、给药剂量及给药方法等不完全一致，导致可能增加了临床异质性；(3)两种给药方式对术后远期并发症的预防效果尚有待评估；(4)受所纳入研究原始资料的限制，部分数据无法提取，因此相关数据无法合并进行Meta分析。因此，为得到更加可靠的结论，有待于临床进一步研究和评估，后续的相关研究需设计更加严谨的试验方案，适当增加研究样本量，并需要更多高质量的远期随访的临床研究加以验证。

[1]陈灏珠.实用内科学[M].12版.北京：人民卫生出版社，2005：1866-1875.

[2]上消化道出血国际共识会议组.非静脉曲张性上消化道出血处理共识意见[J].胃肠病学，2010，15(6)：348-352.

[3]Wang CH，Ma MH，Chou HC，et al.High-dose vs non-high-dose pro-ton pump inhibitors after endoscopic treatment in patients with blee-ding peptic ulcer: a systematic review and meta-analysis of rando-mized controlled trials[J].Arch Intern Med，2010，170(9)：751-758.

[4]Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[N/OL].[2011-03-15].http：//www.Cochrane.org/.

[5]Andriulli A，Loperfido S，Focareta R，et al.High- versus low-dose proton pump inhibitors after endoscopic hemostasis in patients with peptic ulcer bleeding：a multicentre, randomized study[J].Am J Gastroenterol，2008，103(12)：3011-3018.

[6]Masjedizadeh AR，Hajiani E，Alavinejad P，et al.High Dose versus Low Dose Intravenous Pantoprazole in Bleeding Peptic Ulcer：A Ran-domized Clinical Trial[J].Middle East J Dig Dis，2014，6(3)：137-143.

[7]Chen CC，Lee JY，Fang YJ，et al.Randomised clinical trial：high-dose vs. standard-dose proton pump inhibitors for the prevention of recurr-ent haemorrhage after combined endoscopic haemostasis of bleeding peptic ulcers[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，35(8)：894-903.

[8]Yüksel I，Ataseven H，Köklü S，et al.Intermittent versus continuous pantoprazole infusion in peptic ulcer bleeding：a prospective rand-omized study[J].Digestion，2008，78(1)：39-43.

[9]Udd M，Miettinen P，Palmu A，et al.Regular-dose versus high-dose omeprazole in peptic ulcer bleeding：a prospective randomized doub-leblind study[J].Scand J Gastroenterol,2001，36(12)：1332-1338.

[10]Liu N，Liu L，Zhang H，et al.Effect of intravenous proton pump inhibitor regimens and timing of endoscopy on clinical outcomes of peptic ulcer bleeding[J].J Gastroenterol Hepatol，2012，27(9)：1473-1479.

[11]Chan WH，Khin LW，Chuang YF，et al.Randomized controlled trial of standard versus high-dose intravenous omeprazole after endoscopic therapy in high-risk patients with acute peptic ulcer bleeding[J].Br J Surg，2011，98(5)：640-644.

[12]Hsu YC，Perng CL，Yang TH，et al.A randomized controlled trial comparing two different dosages of infusional pantoprazole in peptic ulcer bleeding[J].Br J Clin Pharmacol，2010，69(3)：245-251.

[13]Songür Y，Balkarli A，Acartürk G，et al.Comparison of infusion or low-dose proton pump inhibitor treatments in upper gastrointestinal system bleeding[J].Eur J Intern Med，2011，22(2)：200-204.

[14]Metz DC，Ferron GM，Paul J，et al.Proton pump activation in stim-ulated parietal cells is regulated by gastric acid secretory capacity: a human study[J].J Clin Pharmacol，2002，42(5)：512-519.

[15]Laine L，Jensen DM.Management of patients with ulcer bleeding[J].Am J Gastroenterol，2012，107(3)：345-360.

[16]罗一冲，万苹，普燕芳.大剂量质子泵抑制剂使用的稳定性[J].中国医院用药评价与分析，2014，14(3)：286-288.

[17]黄瑾，刘正月，田泾.长期大剂量使用质子泵抑制剂的严重不良反应和药学监护[J].中国医院药学杂志，2012，32(20)：1648-1651.