维生素B12、维生素BT片联合甜菜碱治疗以肾损伤为首发症状的甲基丙二酸尿症的疗效及预后

郝会民，张英娴，李小卉

(郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院急诊科，河南 郑州　450018)

*住院医师。研究方向：儿科学。E-mail：407592899@qq.com

甲基丙二酸尿症为有机酸代谢障碍，是常染色体隐性遗传病[1]。该病患儿表现为喂养困难、嗜睡、呼吸急促、惊厥、智力低下及运动障碍等症状，但以肾损伤为首发症状的甲基丙二酸尿症容易漏诊，且随着病情的进展易发展为肾衰竭[2]。本研究探讨了维生素B12、维生素BT片联合甜菜碱治疗以肾损伤为首发症状的甲基丙二酸尿症的疗效及预后，现报告如下。

1　资料与方法

1.1　资料来源

回顾性选取2014年10月—2017年10月郑州大学附属儿童医院收治的以肾损伤为首发症状的甲基丙二酸尿症患儿70例作为研究对象。纳入标准：符合甲基丙二酸尿症诊断标准，尿中甲基丙二酸水平>100倍正常水平[<2 mmol/mol·肌酐]。排除其他有机酸代谢异常疾病、维生素B12缺乏者。根据大剂量维生素B12是否有效分为观察组(有效)和对照组(无效)，每组35例。对照组患儿中，男性18例，女性17例；年龄1个月～8岁，平均(3.8±1.1)岁。观察组患儿中，男性20例，女性15例；年龄1个月～9岁，平均(4.0±0.8)岁。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家属签署知情同意书。

1.2　方法

两组患儿在急性期均给予补液、纠正酸中毒等治疗，必要时进行腹腔透析或血液透析取出毒性代谢物；同时摄入天然蛋白质，保证热量和液体的供应。对照组患儿给予特殊配方奶粉和维生素BT片(规格：0.1 g):奶粉配方中不含有异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸，每日摄入量为0.8～1.2 g/kg；维生素BT片1次0.1 g，1日3次；若需要长期治疗，则在此基础上口服左旋肉碱50～100 mg/(kg·d)。观察组患儿给予维生素B12(规格：1 ml：1 mg)长期维持性治疗，1次1 mg，肌内注射，1周1～2次；维生素BT片1次0.1 g，1日3次；口服甜菜碱(规格：500 g)100～500 mg/(kg·d)；口服左旋肉碱50～100 mg/(kg·d)。两组患儿均治疗3个月。

1.3　观察指标与疗效评定标准

评定患儿的临床疗效：显效，临床症状消失，实验室检查指标恢复正常；有效，临床体征好转，实验室检查指标有所好转；无效，临床体征无任何变化或出现加重的情况。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。观察两组患儿的预后情况，包括预后好、发育迟缓和死亡。

1.4　统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计数资料采用率(%)表示，进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　两组患儿临床疗效比较

观察组患儿的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　两组患儿临床疗效比较[例(%)]Tab 1　Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2　两组患儿预后情况比较

观察组患儿的预后情况明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2　两组患儿预后情况比较[例(%)]Tab 2　Comparison of prognosis between two groups [cases(%)]

3　讨论

甲基丙二酸尿症的发病机制是甲基丙二酰辅酶A变位酶出现自身缺陷，或其辅酶钴胺素代谢出现缺陷[3]，从而使甲基丙二酰辅酶A至琥珀酰辅酶A的异构途径出现中断，使患儿体内的甲基丙二酸、3-羟基丙酸及甲基枸橼酸等代谢物发生异常蓄积情况[4]。该病的临床表现多样，其中最常见的是反复呕吐、嗜睡、惊厥、肌张力下降、运动能力和智力发育落后[5]。在发病的急性期，患儿会出现昏迷、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症及肝肾损伤[6]，严重时出现脑水肿，导致该病在诊断时易被误认为新生儿败血症、新生儿缺氧缺血性脑病和导尿管疾病[7]。甲基丙二酸尿症以肾损伤为首发症状较为常见，其发生与甲基丙二酸、甲基枸橼酸损伤肾小管间质或肾小球的有毒代谢产物有一定关系[8]。患病后机体的凝血功能与纤溶功能之间的平衡被打破[9]，减少了肾脏系膜，而产生大量的自由基和过氧化氢等中间产物，抑制了血管内皮细胞的一氧化氮合成和释放，从而使血管功能异常，血管内皮细胞损伤，直接损伤肾脏血管内皮[10]，给该病的准确治疗带来了难度。

在甲基丙二酸尿症的临床治疗中，根据患儿对维生素B12的反应，分为维生素B12有效型和维生素B12无效型[11]，维生素B12有效型患儿多为辅酶合成的缺陷，维生素B12无效型患儿多为变位缺陷。黄倬等[12]的研究结果显示，维生素B12无效型是甲基丙二酸尿症的常见类型，80%的新生儿在出生后数小时或1周内发病，与急性脑病症状相似，具有高病死率。

本研究中，两组患儿均需纠正营养不良的情况，但若患儿对维生素B12无效，饮食上要以低蛋白食物为主，可使用特殊奶粉，加强机体对矿物质、微量元素及维生素的吸收[13]；若患儿对维生素B12有效，要以维生素B12、维生素BT片及甜菜碱进行治疗，饮食上避免油炸食品，减少肝脏的负担。甲基丙二酸在机体内蓄积，生产相应的酯酰化肉碱，增加了肉碱的消耗，而通过补充肉碱能够促进酯酰肉碱的排泄，从而提高了机体对自然蛋白的耐受性，有利于病情的控制，改善预后[14]。而对于合并同型半胱氨酸血症的患儿，使用甜菜碱能够降低血中同型半胱氨酸的浓度[15]，改善患儿的神经系统。本研究结果显示，观察组患儿的总有效率、预后情况明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

甲基丙二酸尿症的临床表现复杂，容易出现误诊，病死率和致残率极高，需尽早确诊，积极治疗。若发现患儿出现喂养困难、反应差及不明原因呕吐等症状，特别是存在可疑性家族史者，要考虑甲基丙二酸尿症的患病可能性，特别是对以肾损伤为首发症状的患儿，要尽早进行血尿分析，从而有效治疗，改善预后。

综上所述，维生素B12、维生素BT片联合甜菜碱治疗以肾损伤为首发症状的甲基丙二酸尿症的疗效显著，预后较好。

[1]帕拉提·热合曼，徐巍，严超英.新生儿甲基丙二酸血症及丙酸血症各2例[J].中国实用儿科杂志，2015，30(2)：154-157.

[2]宇亚芬，黎芳，麻宏伟.cbIC型甲基丙二酸血症基因型与临床表型及疗效的关系[J].中国当代儿科杂志，2015，17(8)：769-774.

[3]郑雷，童凡.影响甲基丙二酸血症患儿临床疗效及预后的分子生物学机制分析[J].中国儿童保健杂志，2015，23(11)：1169-1171.

[4]殷星，贾天明，张晓莉，等.甲基丙二酸血症16例[J].实用儿科临床杂志，2012，27(8)：596-598.

[5]葛娟，乔凌燕，李堂.甲基丙二酸血症发病和诊治及预后的研究进展[J].中国儿童保健杂志，2017，25(3)：258-260，264.

[6]李启亮，李玉清，韩红燕，等.以肾脏损伤为首发症状甲基丙二酸血症患儿17例临床分析[J].中华实用诊断与治疗杂志，2014，28(7)：660-662.

[7]马兴荣，孙治坤，籍炀飞，等.以精神障碍发病的甲基丙二酸尿症2例临床分析[J].中华实用诊断与治疗杂志，2013，27(8)：819-820.

[8]刘玉鹏，杨艳玲.甲基丙二酸尿症cbIC型合并同型半胱氨酸血症的临床与实验室研究进展[J].中华儿科杂志，2013，51(4)：313-316.

[9]李春珍，张东风，刘玲，等.儿童继发于甲基丙二酸血症的微血管性溶血及肾脏损伤病例分析[J].临床儿科杂志，2016，34(3)：217-219.

[10]夏正坤，高春林，史卓.甲基丙二酸血症相关的溶血尿毒综合征[J].中华实用儿科临床杂志，2016，31(17)：1288-1292.

[11]孟群，蒋也平，樊剑锋，等.儿童甲基丙二酸血症肾脏损害28例临床分析与随访[J].中华实用儿科临床杂志，2015，30(17)：1313-1316.

[12]黄倬，韩连书，叶军，等.甲基丙二酸血症患者143例资料分析[J].中华内分泌代谢杂志，2014，30(6)：490-494.

[13]赵培伟，蔡晓楠，吴革菲，等.甲基丙二酸血症3例报告并文献复习[J].临床儿科杂志，2016，34(12)：894-897.

[14]李凡，乔俊英，赵建闯，等.甲基丙二酸血症21例临床分析[J].临床儿科杂志，2017，35(5)：359-362.

[15]韩连书，毋盛楠，叶军，等.单纯型甲基丙二酸血症患者诊治分析[J].中华医学遗传学杂志，2013，30(5)：589-593.