食管胃静脉曲张破裂急性出血合并肝癌的循证治疗1例

吴 冰 石益海 曹海滨

（1.上海市闵行区中心医院消化内科，上海 201100；2.上海市浦东新区公利医院消化内科，上海 200135）

1 临床资料

患者陈某，男，72岁，因“呕吐咖啡色胃内容物3 d，4 h内呕血3次，黑便1次。”于2017年1月25日入住上海市浦东新区公利医院。患者3天前傍晚无明显诱因下呕吐少量咖啡色胃内容物，伴轻微头晕，当天夜间解少量成形黑便。2天前患者自感稍有恶心不适，无呕吐，无呕血，解黑便2次，为不成形稀便，量共约250 g，无腹痛腹泻，无腹胀等不适，胃纳减退。1月25日晨7点，患者突发全身乏力，120送至本院途中感剧烈恶心并呕吐鲜血及血凝块共约200 mL，伴极度乏力及头晕，无头痛，至抢救室后再次呕2次鲜血共约100 mL，解不成形黑便1次，量共约150 g。急查血常规：白细胞计数9.14×109/L，中性粒细胞计数 5.40×109/L，血红蛋白（HGB）66↓g/L，红细胞比积21.3↓%，红细胞计数 2.51↓×1012/L，血小板计数 60↓×109/L。肝功能：总胆红素12.3 μmol/L，谷丙转氨酶145.9↑U/L，谷草转氨酶141.6↑U/L，Υ-谷氨酰酶 16.6 μ/L，碱性磷酸酶 43.0 μ/L，白蛋白 23.0↓ g/L。肾功能：尿素 13.26↑ mmol/L，肌酐 56 μmol/L。NT-proBNP 130.0 pg/mL。凝血酶原时间 20.30↑s。腹部超声：肝硬化，肝右叶不均质低回声（硬化结节？占位？）；脾肿大。追问病史，患者1984年急性乙型肝炎病史，好转后未再进行随访，未接受抗病毒治疗。入院查体：体温：36.7℃，脉搏：79次 /分，呼吸：19次 /min，血压：122/72 mmHg。神志清楚，对答切题，中度贫血貌，慢性肝病面容，睑结膜苍白，巩膜无黄染，肝掌（-），蜘蛛痣（-），双侧浅表淋巴结未及肿大，腹部平，未见胃肠型及蠕动波，未见腹壁静脉曲张。腹软，全腹无压痛、无反跳痛，未触及腹部包块，肝脾肋下均未及，Murphy’s征（-），移动性浊音（-），肝区叩痛（-），肠鸣音3～4次/min，未闻及血管杂音，双下肢胫前至脚背均轻度凹陷性水肿。入院诊断考虑：（1）上消化道出血（食管胃底静脉曲张出血可能）；（2）肝炎肝硬化失代偿期Child-Pugh B级（8分）；（3）贫血；（4）肝占位性病变（肝癌可能）。入院后建立深静脉通路，心电监护、持续质子泵抑制剂抑酸、保肝、输红细胞悬液2 U、扩容补液等治疗。患者血压维持在100～120/60～75 mmHg，心率波动在79～90 次/min。患者持续有恶心等不适，呕吐少量黄绿胃液，无呕血、无解黑便。继续完善检查，甲胎蛋白2.46 ng/mL，甲胎蛋白异质体0.03 ng/mL。乙肝病毒DNA 5.55×103IU/mL。全腹部增强CT提示：肝硬化肝癌，右叶上后段为著（直径约3.4×4.4 cm），门静脉高压，门静脉癌栓，胃底及食道下段静脉曲张，脾大，腹水。急诊胃镜提示：食管胃静脉曲张。

2 提出问题

经过常规处理后，患者生命体征平稳，入院后观察4 h无活动性出血表现，该患者为胃底静脉曲张破裂出血合并肝癌，选择何种方式进行止血？

3 检索策略

针对以上问题，检索美国Cochrane图书馆（网络版1990年 至 2017年）、Medline（PubMed 1980年 至 2017年）、万方数据库（2000年至2017年）、中国知网数据库（2000年至 2017年）。英文检索词：（“Esophageal Varices hemorrhage”OR“Gastric Varices hemorrhage”）AND（“Carcinoma，Hepatocellular”）。中文检索词：肝癌 AND 食管胃静脉曲张出血。语种限制为英文、中文，研究对象限制为人类。文献类型首先查找有关的临床指南、系统评价、Meta分析、多中心大样本的随机对照试验。若没有则逐级降低查找单个大样本随机对照试验、病例对照研究、无对照的观察性研究。阅读全文文献，对所有证据的真实性、实用性进行评价。

4 评价证据及应用

4.1 止血式方式的选择

2015年10月由中华医学会消化内镜分会、消化病学分会、肝病学分会三大学会共同制定的《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》指出（以下简称指南），治疗目的是控制急性静脉曲张破裂出血，同时预防首次出血和再次出血，改善肝脏功能。上消化道内镜检查是诊断食管胃静脉曲张破裂出血的首选方法，能在直视下明确出血部位，同时能进行止血，是临床上首选的治疗方法。该患者出血后12 h内行急诊胃镜提示食管重度静脉曲张（红色征阳性），胃静脉曲张出血（胃底后壁可见三条曲张静脉，后壁最宽处约3.0 cm，可见白色血栓头）。

（1）血管活性药物：特利加压素是血管加压素类似物，可更为持久降低门静脉压力，且副作用较小。肝癌是早期再出血的独立危险因素，因此，该肝癌合并胃静脉曲张破裂出血患者应当使用血管活性药物降低门脉压力治疗，血管加压素类似物与生长抑素类似物均可选择。由于生长抑素为上海医保用药，而特利加压素需要自费购买，与家属沟通后给予生长抑素，首剂250μg后给予250μg /h维持。

（2）质子泵抑制剂（PPI）：当胃液pH值＞5时可以提高止血成功率，肝硬化食管胃静脉曲张出血患者PPI 8 mL/h持续静脉点滴能够提高止血率。研究发现PPI联合生长抑素类似物在控制急性静脉曲张破裂出血比单用生长抑酸类似物效果好。Shaheen进行的一项小样本（44例）随机对照临床试验发现，泮托拉唑可减少食管静脉套扎术（EVL）术后食管溃疡的大小，降低再出血率。因此，该患者给予艾司奥美拉唑（8 mL/h）维持点滴抑酸、促进凝血止血效果。

（3）抗生素：肝硬化患者活动性出血时常合并食管胃粘膜炎性水肿，20%患者在48 h内发生细菌感染、自发性腹膜炎等并发症。2006年FernándezJ的一项随机对照试验发现头孢曲松可显著降低细菌感染率。研究发现肝癌、糖尿病等高危的患者一旦合并消化道出血应当早期应用抗生素，该患者为老年男性合并肝硬化肝癌，属于高危人群，入院后立即给予头孢他啶2.0 bid静脉滴注预防性抗感染治疗，疗程是5～7 d。

4.2 内镜下治疗曲张静脉

由于肝癌恶性程度高，发展快，预后差，因此关于肝癌合并急性静脉曲张破裂出血的高质量大样本研究比较少。1994年台湾学者Cheng CY的一项回顾性队列研究发现食管硬化剂治疗与药物保守治疗相比，能够降低首次出血死亡率，降低再出血率，但两组的死亡率无显著差别，但对于没有门脉癌栓的患者食管静脉硬化剂注射术（EIS）的治疗能够明显减少再出血导致的死亡。1994年Lo GH等[1]提出晚期肝癌合并食管静脉曲张出血者，内镜下食管套扎治疗急诊止血成功率显著高于硬化剂治疗（87% vs 41%，P＜0.001），并能够减少输血量以及并发症的发生率，并降低再出血率（73% vs 42%，P＜0.05）。Chen WC等[2]一例纳入了109名晚期肝癌伴食管静脉曲张进行破裂出血患者的随机对照试验，随机分为序贯治疗组和按需治疗组（出血后再内镜下治疗），两组在再出血率和死亡率上均无统计学意义。然而，Child A、B级患者通过序贯治疗，能够降低再出血或许能够改善预后（OR 23.00： 95% CI [5.26，100.66]）。门脉癌栓、肝脏占位≥3.3 cm均是再出血、死亡的独立危险因素[3]。患者为老年男性，肝功能Child B级、肝脏肿瘤大（4.4 cm）并且合并门脉癌栓，丧失手术机会。重度食管静脉曲张，红色征阳性，提示再出血风险大；胃底静脉曲张严重、并见血栓头，提示为本次上消化道出血的罪犯血管。该患者首次内镜下治疗势在必行，不仅能提高本次出血的止血率，而且降低再次出血率。因此对胃镜静脉曲张进行三明治组织胶注射治疗（贲门大弯侧注射针穿刺回抽见血液，予聚桂醇7 mL+组织胶3 mL+聚桂醇3 mL注射，见白色组织胶少许自血栓处漏出，另两处分别予聚桂醇7 mL+组织胶0.5 mL+聚桂醇3 mL注射），食管曲张静脉套扎治疗（沿食管齿状线附近予圈套器套扎6连环）。既往的研究发现序贯治疗并不能获益，因此选择按需治疗。

4.3 介入治疗

经颈静脉肝内门腔静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt ，TIPS）是控制食管胃静脉曲张破裂出血的有效措施。《指南》指出若药物或内镜治疗失败应在72 h内行TIPS治疗。吕勇等指出对于急性曲张静脉出血的高危患者（Child B级伴有活动性出血或者Child C级＜14分）应尽早行TIPS。《指南》将肝癌列为TIPS的禁忌症，特别是位于第一、二肝门肝癌以及有门脉主干血栓、癌栓的患者。但国内外的学者从未停止过探索，李鑫[4]等报道了9例经肝癌灶穿刺的TIPS术，术后随访未见异位栓塞和肝外转移。陈德雄[5]等设计的一项小样本前瞻性队列研究，对肝癌合并门脉高压症的32例患者行TIPS治疗，对照组行药物保守治疗。TIPS组术后门脉压力下降13 mmHg，术后2周评估食管胃静脉曲张情况改善，且TIPS组较药物保守治疗组其再出血率降低。Bettinger D[6]等报道了40例肝癌合并门静脉高压症患者接受TIPS术的疗效，74.1%的患者腹水消失，无一例患者再次出现静脉曲张破裂出血，预后情况大大改善，90 d的生存率为75%，1年的生存率为42.5%。

结合文献，本案例患者老年男性，肝硬化失代偿期（Child B级），多发的肝癌伴门脉癌栓形成。TIPS可作为内镜治疗失败的补救措施，但肿瘤大、肝内多个病灶伴门脉癌栓形成，操作风险大、失败率高，同时有肿瘤破裂、诱发急性大出血等风险。

4.4 抗病毒治疗

2014年《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》指出乙肝相关性肝癌患者应积极抗病毒治疗，能够改善肝功能提高生存率改善预后。一旦HVB-DNA阳性应当尽早开始抗病毒治疗，建议优先选择强效高耐药屏障药物，如恩替卡韦。

5 治疗目标和方案

该老年男性患者为慢性乙型肝炎肝硬化合并食管胃静脉曲张破裂出血、肝癌、腹水（Child B级），本次为首次静脉曲张破裂出血，出血量大、出血速度快。我们治疗的目标是急诊止血和改善肝功能、改善预后，延长生存期。

因此我们制定的治疗方案是输血扩容、保肝、耐信持续制酸8 mg/h、生长抑素250μg/h维持、三代头孢（头孢他啶2.0 bid）静滴。在生命体征平稳状态下行急性胃镜明确诊断，同时行内镜下食管静脉套扎治疗联合胃底静脉组织胶三明治注射治疗。给予恩替卡韦 0.5 mg qd口服抗病毒改善肝功能治疗。同时嘱咐合理饮食、优质蛋白饮食、保持大便通畅等治疗。注意观察大便情况和呕血情况，若有消化道出血表现，立即住院行再次治疗。建议肝功能好转后肝外科行肝脏肿瘤的综合治疗。

6 后效评价

经过两周的治疗，大便逐渐转黄、肝功能好转、腹水减少、血色素提升后出院。2017年12月31日电话随访，患者存活、生活能够自理，无再出血表现，当地社区医院复查肝功能好转，持续口服恩替卡韦抗病毒治疗。家属对患者隐瞒了肝恶性肿瘤病史，未再接受肝肿瘤的综合治疗。患者对处理的流程及治疗效果非常满意，因此临床医学应当多利用循证医学的方法进行科学的临床诊疗。