四项肿瘤标志物联合测定对胆囊癌患者预后的影响

何丽琳,沈永祥

(湖北省天门市第一人民医院肿瘤科　431700)

胆囊癌(GBC)是胆囊最常见、侵袭性较强的恶性肿瘤之一，发病早期临床症状缺乏特异性，多数患者一旦确诊已经属于晚期，导致患者5年生存率较低，治疗预后较差[1]。因此，加强GBC患者早期诊断能为治疗提供依据和参考[2]。目前，临床上对于GBC诊断主要以手术病理诊断为主，该方法能帮助患者确诊，是GBC患者诊断的“金标准”，但是该诊断方法具有一定的创伤性，导致患者诊断依从性较差[3]。不同的肿瘤标志物[糖类抗原(CA)242、CA199、癌胚抗原(CEA)及CA125]在肝癌、胃癌、大肠癌等肿瘤中具有良好的诊断效果，但是诊断效果结果不同。研究表明，GBC的发生、发展与鞘氨醇-1磷酸受体1水平的过度表达及内质网蛋白29缺失等有关，能诱发或促进肿瘤的发生、发展[4]。同时，CA242、CA199、CEA及CA125诊断时创伤性较小，能指导患者治疗及预后，能全面反映患者临床诊断。本文特选取2012年12月至2015年12月医院收治78例GBC患者作为研究对象探讨CA242、CA199、CEA及CA125联合测定对GBC患者预后的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2012年12月至2015年12月本院收治78例GBC患者作为观察组，其中男45例，女33例；年龄26～77岁，平均(48.64±4.26)岁；肿瘤分期：Ⅱ期7例，ⅢA期10例，ⅢB期33例，ⅣA期6例，ⅣB期22例。选取同期入院治疗的78例胆囊炎、胆囊结石等良性疾病患者作为试验组，其中胆囊炎25例，胆囊息肉29例，胆囊结石24例；男36例，女42例；年龄25～78岁，平均(49.91±4.51)岁。同时选取78例入院健康体检者作为对照组；其中男39例，女39例；年龄25～79岁，平均(49.81±5.31)岁。三组研究对象性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准(1)符合GBC、胆囊良性疾病临床诊断标准；(2)均经过手术病理、影像学检查最终得到确诊；(3)本课题得到医院伦理委员会批准、监督，患者及家属签署知情同意书。

1.2.2排除标准(1)不符合GBC、胆囊良性疾病诊断及纳入标准者；(2)资料不全或难以配合诊断者；(3)合并严重心、肝、肾功能异常者。

1.3方法三组研究对象入院后进行相关检查，观察组与试验组入院次日清晨抽取空腹静脉血5 mL；对照组当天清晨抽取空腹静脉血5 mL，离心5 min，速度为3 000 r/min，采集上层清液并且在-80 ℃低温冰箱中备用。利用电化学免疫仪采用双抗体夹心法对三组研究对象CA242、CA199、CEA及CA125水平进行测定。对确诊的GBC患者进行12个月随访，对GBC复发与未复发患者CA242、CA199、CEA及CA125水平进行测定，相关测定方法见与上述相同[5-6]。

1.4诊断标准CA242、CA199、CEA及CA125参考值：CA242≤15 U/mL、CA199≤39 U/mL、CEA≤10 μg/L及CA125≤35 U/mL。

2　结　　果

2.1三组研究对象CA242、CA199、CEA及CA125水平比较试验组与对照组CA242、CA199、CEA及CA125水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组CA242、CA199、CEA及CA125水平高于试验组与对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2三组研究对象CA242、CA199、CEA及CA125阳性率比较试验组与对照组CA242、CA199、CEA及CA125阳性率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组CA242、CA199、CEA及CA125阳性率高于试验组与对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1　　三组研究对象CA242、CA199、CEA及CA125水平比较

注：与试验组相比，△P<0.05；与对照组相比，#P<0.05

表2　　三组研究对象CA242、CA199、CEA及CA125阳性结果比较[n(%)]

注：与试验组相比，△P<0.05；与对照组相比，#P<0.05

2.3四种肿瘤标志物诊断灵敏度、特异度比较不同肿瘤标志物CA242、CA199、CEA及CA125诊断灵敏度、特异度、阳性似然比及阴性似然比比较，差异有统计学意义(P<0.05)；灵敏度由高到低依次为CA199、CA242、CA125及CEA，见表3。

表3　　CA242、CA199、CEA及CA125诊断灵敏度、特异度比较(%)

2.4观察组复发与未复发患者CA242、CA199、CEA及CA125水平比较对观察组患者进行12个月随访，16例复发。复发患者与未复发患者CEA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；复发患者CA199、CA242、CA125水平高于未复发患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4　　观察组复发与未复发患者CA242、CA199、CEA及CA125水平比较

3　讨　　论

GBC发病早期临床症状缺乏特异性，多数患者确诊已是中、晚期，延误了最佳治疗时机[7]。常规治疗方法以手术病理、影像学诊断为主，这些方法虽能帮助患者确诊，但诊断具有一定的创伤性，会导致患者诊断预后较差，严重者甚至难以配合诊断。因此，寻找合适的GBC肿瘤标志物对帮助患者早期确诊，降低临床病死率具有重要的意义[8]。

近年来，CA242、CA199、CEA及CA125联合测定在GBC患者中得到应用且效果理想。本研究中，试验组与对照组CA242、CA199、CEA及CA125水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组CA242、CA199、CEA及CA125水平高于试验组与对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。由此看出，不同CA242、CA199、CEA及CA125在GBC患者中表达明显不同。CA199是临床上常用的一种黏液性蛋白，最早在结肠癌患者中被发现，且健康人群CA199水平相对较低，在胰腺癌、GBC、胃癌中表达相对较高，尤其是胰腺癌、GBC。CA199除了存在于血清外，在胸腔积液、腹腔积液、胆汁及胰液中均能分泌，通过测定CA199能提高GBC的临床诊断效果，为患者后续治疗提供依据和参考。研究表明，CA199水平在人体中相对稳定，受到的影响因素也相对较高，在良性阻塞性疾病、肝实质受损中假阳性率较高[9]。CEA也是一种常用的糖蛋白，在多数消化道肿瘤中呈高表达，并且CEA水平的升高与患者病情严重呈相关性，与肿瘤是否发生转移、复发关系密切，能预测和评估患者预后情况。研究表明，CEA诊断灵敏度较低，特异度不强，并不适用于肿瘤的大规模筛查[10]。本研究中，观察组CA242、CA199、CEA及CA125阳性率高于试验组与对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。由此看出，CA242、CA199、CEA及CA125在不同疾病中阳性率存在明显差异。CA242及CA125也是确诊GBC常用的肿瘤标志物，该标志物与CA199具有许多相似之处，能提高GBC诊断确诊率，能动态反映患者病情变化情况，正确指导临床治疗，促进患者早期恢复[11]。从大的角度来说，CA125最早在卵巢囊腺癌细胞中被发现，属于是一种糖蛋白性肿瘤相关抗原；而CA242则是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原。研究表明，CA242和CA125是胰腺癌结肠癌、卵巢癌的标志物[12]。本研究中，不同肿瘤标志物CA242、CA199、CEA及CA125诊断灵敏度、特异度、阳性似然比及阴性似然比比较，差异有统计学意义(P<0.05)；灵敏度由高到低依次为CA199、CA242、CA125及CEA。由此看出，不同CA242、CA199、CEA及CA125灵敏度、特异度存在明显的差异，临床诊断时可以联合不同的CA242、CA199、CEA及CA125。

CA242、CA199、CEA及CA125联合测定时，可以通过受试者工作特征曲线进行分析，确定CA242、CA199、CEA及CA125最佳参考值，从而能提高CA242、CA199、CEA及CA125的诊断价值。GBC发病率较高，并且其淋巴结转移范围和转移模式与胆囊的淋巴引流途径存在许多相似部位。当肿瘤细胞侵袭胆囊肌层时，淋巴结将会发生转移、复发。患者发病时首先引起胆囊管淋巴结发生转移，然后侵袭淋巴结转移到肝门、胆总管周围，最后转移到淋巴结部位。国外学者研究显示，甲胎蛋白和CA242联合测定有助于提高胆管癌诊断灵敏度、特异度。从CA242、CA199、CEA及CA125来看，CA199具有较低的特异度和较高的灵敏度，其可能与血清水平有关，能提高GBC诊断灵敏度，适用GBC肿瘤高危人群体检筛查中。本研究中，对GBC患者进行12个月随访，78例患者中16例复发。复发患者CA199、CA242、CA125水平高于未复发患者，差异有统计学意义(P<0.05)。由此看出，CA242、CA199、CEA及CA125的诊断能评估患者预后，指导临床治疗，为患者调整治疗方案提供依据和参考。但是，临床上对于采用CA242、CA199、CEA及CA125诊断效果不理想者，则可以联合其他方法诊断，发挥不同诊断方法优势，帮助患者早期确诊。同时，对于确诊患者则应该及时制订有效的措施进行治疗，治疗时可以加强CA242、CA199、CEA及CA125测定，指导临床治疗，使得患者的治疗更具针对性，延长患者寿命，促进患者早日恢复。

综上所述，GBC患者采用CA242、CA199、CEA及CA125联合测定效果理想，能帮助患者早期确诊，指导临床治疗，改善患者预后，值得临床推广应用。

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