催产素在精神分裂症社会认知缺损治疗中的研究进展*

精神分裂症(Schizophrenia，SCZ)是一种病因复杂的神经精神疾病，具有较高患病率、较高致残率和社会负担沉重等特点，其病因及发病机制都尚未明确。其核心症状主要包括阳性症状、阴性症状以及社会认知缺损。阳性症状和阴性症状能通过抗精神病药物得到改善，而针对社会认知缺损的治疗仍在探索中。国外大量研究显示催产素能有效改善精神分裂症患者的阴性症状和社会认知功能。本文对近年来催产素与精神分裂症患者社会认知的研究进行了回顾，希望能对精神分裂症社会认知缺损的治疗提供帮助。

1 催产素

催产素(Oxytocin，OT) 是一种环状九肽类激素，由室旁核(Paraventricular Nucleus, PVN)和视上核(Supraoptic Nucleus ,SON)的神经元合成，大部分沿轴突突起进入垂体后叶，并储存在分泌囊泡中，还有一部分沿树突释放至细胞外，投射至更远脑区，包含杏仁核(Amygdala)、海马(Hippocampus)、纹状体尾部(BNST)、视交叉上核(SCN)、脑干(Brainstem)、伏隔核(NAc)、前扣带回(ACC)等。催产素也可扩散至细胞外液，对脑部起着广泛的调节作用[1]。催产素最初被科学家所关注，是源于其对母性行为/性行为和依恋行为的调节作用。随着研究方法的更新和临床试验的深入，催产素更多的作用被挖掘，近年研究表明，催产素对血压心率、摄食行为和痛觉等多种生理现象产生影响[2],并对人类社会行为，如社会交往、社会支持和社会记忆与学习均有调节作用[3]。鉴于催产素与社会行为的广泛联系，诸多学者开始关注催产素对精神障碍的治疗作用，尤其是催产素对患者社会行为和认知功能的改善作用。本文将重点阐述催产素在精神分裂症患者社会认知功能中的研究进展。

2 精神分裂症的社会认知

社会认知是指对别人和自己的信息进行感知、编码、存储、检索的心理过程。这些心理过程包括社会信息感知、经验分享、推断他人的思想和情感以及管理情绪反应给他人。精神分裂症患者普遍存在社会认知缺损，这可能会导致对他人的社会意图的误解，社会功能退缩和日常生活受损。精神分裂症患者的社会认知缺损主要表现在归因方式、心理理论和情感加工三个方面[4]。归因方式指的是个体解释生活事件的个性特征倾向性,常用问卷方式进行评估。研究显示，存在幻听和被害妄想的个体倾向于把负性事件归因他人[5]。心理理论也称社会智商，涉及对他人心理状态、信念和意图的理解和推测。元分析结果显示，精神分裂症患者存在心理理论的缺损，伴有阴性症状的患者缺损更加严重[6]。情感加工指感知和运用情感，从面部表情和语音语调推断他人情感信息的能力。常用的研究方法为呈现情绪刺激，让其判断刺激中的情绪信息，从而考察情绪知觉的准确性。精神分裂症患者表现出情绪知觉的困难[7]，并对负性情绪敏感，倾向于把中性情绪知觉为负性情绪。

一系列药物和非药物的治疗方法正用于改善精神分裂症患者认知能力，非药物治疗包含经颅磁刺激技术(Transcranial Magnetic Stimulation,TMS),社会认知和交互训练(Social Cognition and Interaction Training，SCIT )等，均被证实对患者的阴性症状和认知缺损有较好的治疗效果[5]。在药物治疗方面，研究员发现催产素在提升精神分裂症患者社会认知和功能上的显著疗效。研究催产素对精神分裂症患者社会认知影响的方法主要有两种，一种是测量血浆或脑脊液中的催产素含量，与患者在具体社会任务的表现建立联系；第二种是人为鼻腔喷洒催产素(Intranasal Oxytocin，IN-OT)，影响个体的催产素水平，探究其对社会行为的影响。

3 社会认知与血浆催产素水平的关系

关于精神分裂症患者的血浆催产素水平含量，研究员尚未得出一致结论，有研究发现精神分裂症患者的血浆催产素水平是升高的[8]，特别是在有妄想症状的精神分裂症患者中。也有部分研究报道精神分裂症患者的血浆催产素水平下降，尤其是在情感失调和低钠性的精神分裂症患者中[9]。关于血浆催产素与精神分裂症社会认知的研究主要集中于情绪加工、心理理论和信任行为三个方面。

血浆催产素水平和精神分裂症患者的情绪加工缺陷相关，尤其是在对面部情绪的识别上，催产素水平可以提升面部情绪知觉的准确性，改善精神分裂症患者的社会互动能力[10]，这种改善能力存在性别差异，Rubin LH等[11]采用纵向研究，观察男女患者情感加工能力与血浆催产素含量的关系，结果发现，催产素水平的变化对女性患者的症状影响更大，并影响女性感知快乐面孔的能力，高催产素水平的女性患者倾向于把面部表情知觉为快乐的，但在男性中没有观察到此现象。催产素作用的男女差异同样存在于肢体情绪信息的加工中。研究员使用动态电影为试验材料，发现血浆催产素仅与女性对肢体信息情感加工能力呈正相关[12]，患者显示出对快乐情绪的判断困难，而使用面部表情材料时却没有发现此项结果。说明面对复杂的刺激类型时，患者的缺损更加突出。这不禁引发试验中常用的静态面孔图片是否具有良好的生态效度的思考。研究显示，精神分裂症患者仅对模特模拟合成的表情表现出知觉异常，而对真实表情判断表现良好[13]，提示研究者未来应多使用动态的试验材料和更贴近生活的试验任务考察催产素对个体社会认知的影响。

研究员发现，血浆催产素水平与患者的心理理论能力有关，催产素可提升个体在眼睛读心任务(Reading the Mind in the Eyes Test,RMET)中推断他人情感状态的能力,这可能与催产素能增加个体对眼区的注视有关。Brown EC等[14]使用摇杆任务(Joystick Task)探究患者对愉悦和愤怒面孔所做出的趋避反应是如何受血浆催产素影响的，结果发现高催产素水平的患者对生气面孔表现出高回避，且这种回避只出现在对有直接注视的生气面孔中，对目光转移的生气面孔上，患者并未表现出回避；暗示血浆催产素高的个体可能倾向于分配更多的注意资源在人的眼睛上，因此对直接注视的社会线索更加敏感。Perry A等[15]发现使用催产素的被试在观看生物运动时，头皮电位中8～10 Hz和15～25 Hz的波段活动减弱，该波段的活动抑制与镜像神经元加工相关，暗示催产素也可能是通过增强个体镜像神经元的活动提升个体的心理理论能力。Walss-Bass C等[8]则认为催产素是通过调节偏差，而非提升社会认知能力来发挥其社会效应。他们使用等候室任务(Waiting Room Task，WRT)探究血浆催产素与心理理论的联系，WRT可同时测量精神分裂症患者社会认知能力和自我参照偏差。具体的程序为：让被试观看26个简短影片，影片模拟了被试在候诊室面对一个陌生人的情境，陌生人目光注视的方向(靠近或远离屏蔽)、注视时间和面部表情在每个影片中都不同，被试需判断该影片中陌生人的目光方向以及该陌生人对自己是否有想法。结果显示，有妄想症状的精神分裂症患者，其血浆催产素水平与心理理论能力呈负相关，暗示当个体心智化加工中本身就包含歪曲，那么提升心智化能力并不能纠正个体的认知，而是加重个体的歪曲。当然，这种解释还需要更多的试验数据证明，未来可使用纵向研究设计，探究健康人群与精神分裂症患者中，妄想症状在催产素对心理理论作用中产生的影响。

在健康个体中，多项研究证实催产素与个体的信任行为存在联系。Zak PJ等[16]最早使用信任博弈范式(Trust Game, TG)探究血浆催产素与信任行为的关系，发现相较于电脑替投资人做决定(无意图的信任)，当受托人看到投资人自主做出决定时(有意图的信任)，血浆的催产素含量增加[16，17]。而在精神分裂症患者中并没有发现类似结果。Kéri S等[18]测量了正常个体和精神分裂症患者在完成中性和与信任相关的人际活动后个体的催产素水平，发现正常人的催产素水平显著升高，而精神分裂症患者却没有；并且在完成信任相关的人际活动后，患者的低催产素水平能够预测其阴性症状，但是和阳性症状、沮丧、焦虑和神经功能没有关系，这暗示了催产素释放的减少可能与精神分裂症的社会退缩、社会隔离和快感缺失有关。

4 精神分裂症患者催产素的临床试验

在正常人群中，单次使用外源性催产素能够改善个体的情感和社会功能，涉及社会应激、记忆、人际关系、人际信任、情绪加工和共情等。社会和情感的功能异常正是精神分裂症患者阴性症状的核心特征。众多研究员开始关注催产素对精神分裂症患者的治疗作用。内源性的催产素水平能与社会行为建立相关关系，却无法深入探究其是否有因果关系，难以确定是行为改变影响了催产素含量，还是催产素水平的变化导致行为改变[17]。如今研究员多采用IN-OT，通过操纵中枢神经系统的催产素水平，将其与社会认知能力、症状程度建立因果关系，并结合脑成像技术探究其产生影响的神经机制。以下对鼻腔喷洒催产素这一试验进行详述。

4.1 干预时间 催产素对社会认知的研究集中于短程给药和中程给药。短程给药即对患者进行单次催产素治疗，鼻腔喷洒催产素50 min后观察其在认知任务上的表现。研究表明单次喷洒催产素提升了健康人群与精神分裂症患者识别表情的准确性，尤其是在对恐惧面孔的识别上[19]。单剂量催产素对情绪识别有暂时的改善作用。中程给药指连续几周给患者喷洒催产素，观察其社会认知能力与症状是否得到改善，国外研究的干预时间多为2～6周。Pedersen CA等[20]采用双盲法，对一组精神分裂症患者喷洒催产素，对另一组患者喷洒生理盐水作为安慰剂，连续操作14 d后，发现催产素被试组的阳性和阴性综合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS)总分、疑心/迫害项目得分、焦虑项目得分和偏执量表总分均显著降低，并且在心理理论图片故事任务(Theory of Mind Picture Stories Task)中能更为准确地识别骗术，安慰剂组的各项精神量表得分并无改变，证明中程干预能有效改善精神分裂症患者的情感加工能力和精神症状。

4.2 药物剂量 催产素每次喷洒的剂量一般为20～48 IU，最常使用的是24 IU，每只鼻孔一般喷4 IU，两只鼻孔轮流喷洒。迄今为止，催产素的剂量与其疗效的关系尚不明确，Horta de Macedo LR等[21]使用40 IU的催产素，发现催产素并不能提升精神分裂症患者的情绪加工能力。Goldman MB等[22]比较不同剂量的催产素对个体面部表情情绪加工的影响，发现10 IU的催产素削弱了健康被试和患者识别情绪的能力，而20 IU的催产素却提升了情绪识别的准确性，并且10 IU对识别不同情绪的影响是均衡的，而20 IU却对恐惧情绪的识别影响显著。产生这样的结果可能是由于Goldman MB等选择的被试是伴有精神性烦渴的分裂症患者，未来可以针对无神经分泌功能障碍的精神病患者进行研究，或者使用多梯度剂量的催产素分组治疗，观察不同剂量的催产素对患者的治疗效果。

4.3 干预对象 进行催产素干预试验时，研究员多选择男性患者作为被试，这是由于女性体内的催产素水平随生理期波动，口服避孕药也会影响体内催产素水平，同时通过鼻腔喷入而越过血脑屏障的催产素有可能进入外周神经系统，会引起女性子宫收缩。但由于催产素对精神分裂症患者治疗作用存在性别差异，因此将男性患者的结果推广到所有精神疾病患者上值得商榷。

4.4 IN-OT与社会认知 催产素对社会认知功能的影响具有选择性，Woolley JD等[23]使用社会推理觉知测试(The Awareness of Social Inference Test，TASIT)和RMET研究催产素对健康个体和精神分裂症患者自动化社会认知(快速理解和解释来自声音、面部和躯体情绪线索的能力)，控制性社会认知(理解间接传达的情绪、思想和意图的能力)和控制任务(理解真实对话和执行一般任务的能力)的影响。结果显示，催产素仅提升精神分裂症组控制性社会认知能力，对自动化社会认知和控制任务的表现并无影响。这和Davis MC等[24]2013年的研究结果一样，证实催产素能影响高层次的社会认知。前人多项研究显示催产素能影响个体自动加工中的情绪识别[25]，Wolley JD等和Davis MC等没有得出同样的结果也许是因为他们均采用了40 IU剂量的催产素。研究员发现催产素无法提升个体在情绪匹配任务上的表现，却能提升个体在情绪标签任务上的表现[21]。尽管面部情绪加工研究同时包含情绪匹配和标签任务两种，但二者涉及的大脑区域却不同，相较于情绪匹配，在完成情绪标签任务时，杏仁核激活程度更小，并且与外侧前额叶相关[26]。催产素的疗效不仅受到试验任务的影响还受到个体基线水平影响。Meytal FS等[19]发现催产素均能提升健康组与患者组识别情绪面孔的能力，但仅限于基线水平较低的个体，对共情能力的影响也有类似的效果，研究员发现催产素对自闭症分数更高的个体影响更大[27]。这些说明催产素对社会认知的影响是受到限制的，它能增加个体对社会线索的注意力，尤其是对那些有能力缺损的个体。

5 催产素改善社会认知的可能机制

5.1 神经机制 社会认知过程涉及内侧前额叶、前扣带皮质、额下回、颞上沟、杏仁核和前脑岛等脑区，这些脑区构成的复杂网络控制调节社会认知、社会行为，因而被称为“社会脑”[28]，精神分裂症患者在认知任务(包括面孔情绪知觉、心理理论以及共情的脑成像任务)中普遍表现出内侧前额叶、杏仁核和顶下小叶脑区的激活异常[29]。催产素对社会认知加工的神经活动影响广泛，主要集中于杏仁核、脑岛等区域，并受性别和具体任务调节。

杏仁核为神经枢纽，与大脑其他认知加工区域联系紧密，参与基本的情绪加工和复杂的社会行为，包括理解面部表情，评估刺激的生物学意义等。精神分裂症患者的杏仁核体积比正常被试平均减少6%，并且该体积的减少与患者情绪识别缺损有关[30]。多项使用内隐社会刺激的研究显示，催产素降低了杏仁核的激活[31～34]。但当匹配的内隐面孔为愤怒表情时，催产素对杏仁核的激活并无影响[33]，说明催产素对杏仁核的作用受情绪效价影响。男性和女性在进行催产素干预后，杏仁核激活呈现出相反的情况。男性杏仁核激活普遍减弱，而女性杏仁核激活普遍增强[32]。这一差异可能与个体的雌性激素相关，催产素与受体的结合情况受雌激素调节[35]，因此，不同浓度的雌激素会影响催产素的神经机制。

研究显示精神分裂症患者识别厌恶情绪的缺陷与其脑岛(尤其是前脑岛)的激活减弱有关，给予催产素后，左侧脑岛过度活化[36]，暗示催产素对参与情绪加工的神经环路具有调节作用。脑岛活动与情绪调整和增强情感卷入密不可分，当个体在信任游戏中，进行与信任决策相关的加工时，脑岛表现出激活[37]，催产素增强脑岛的整体活跃程度，且这种增强作用尚未发现性别差异。一项使用神经反馈研究显示，精神分裂症患者的脑岛激活增加后，识别厌恶表情的能力升高，而识别愉快表情能力降低[38]。面孔表情加工能力的分离暗示存在一个包含脑岛和其他脑区的神经网络参与情绪加工。Striepens N等[39]发现，在进行催产素的干预后，右侧杏仁核和左侧脑岛的连通性增强。因此，在未来，可以考虑从网络连接角度，探究催产素精神分裂症患者疗效的神经机制。

5.2 理论解释 除了神经机制，研究员还提出了社会显著假说(Social Salience Hypothesis)用于解释催产素对社会认知的影响。见图1。社会显著假说认为催产素增强个体对社会线索的注意，该社会线索包含情境因素和个体因素，催产素对社会线索的注意受到个体对情境和人际线索的解释。当社会线索被判断为是积极的或安全的，催产素对社会认知起到促进作用，并引发亲社会行为；当社会线索被判断为消极的或不安全的，催产素抑制个体的认知能力，导致反社会行为[40]。说明催产素对个体认知的影响并不是单一的方向，不是绝对的提升或降低，而是受个体因素限制。社会显著假说已得到了广泛应用，研究员使用信号检测论探究催产素的社会效应，尽管该理论可以解释积极情绪识别偏差(促进对积极情绪如快乐面孔的加工)，消极情绪识别偏差(促进对消极情绪如生气面孔的加工)和情绪识别准确性升高，但无法解释催产素对识别消极情绪的抑制作用，未来需对该理论进行完善和补充。

图1 催产素对社会认知影响的理论解释

6 小结

精神分裂症作为一种难治性神经精神疾病，其缺损的社会认知能力阻碍了个体回归正常的社会生活，且对疾病预后有重要影响。目前临床上的抗精神病药物还未能有效改善精神分裂症的社会认知，而大量研究证实催产素可以增强精神分裂症患者的情感功能和缓解其阴性症状，且催产素给药方便，极易扩散，对精神疾病的治疗有重要意义。催产素作用复杂，已存的研究结果仍存在争议，针对催产素的作用机制，个体差异如何调节催产素的作用等问题仍需进一步探讨，未来需要更充分的试验研究。希望能尽快明确其作用机制和疗效，为精神分裂症临床治疗和新药研发提供科学依据。