用以干细胞移植手术为基础的联合疗法治疗脊髓损伤的研究进展

张慧芊，陈 立，李 青

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳 550004)

脊髓损伤可分为原发性脊髓损伤和继发性脊髓损伤两种类型。原发性脊髓损伤是指由外力直接或间接作用于患者的脊髓所造成的损伤。继发性脊髓损伤是指在脊髓发生原发性损伤的基础上其再次发生的损伤。继发性脊髓损伤患者脊髓损伤区的组织可出现缺血、水肿及微循环障碍[1]。干细胞移植手术是临床上治疗脊髓损伤的常用方法。实施干细胞移植手术可以有效地修复脊髓损伤患者受损的脊髓[2]。研究发现，脊髓损伤患者脊髓损伤区中的髓鞘相关生长抑制因子可限制干细胞向神经元的分化、再生[3]。对此病患者在进行干细胞移植手术的同时，应使用辅助的治疗手段去除可影响手术效果的不良因素，为移植的干细胞营造一个有利其存活的内环境，进而确保脊髓损伤患者进行干细胞移植手术的效果。笔者通过查阅国内外的相关研究，对以用干细胞移植手术为基础的联合疗法治疗脊髓损伤的研究进展进行综述。现将具体情况报告如下。

1 联用干细胞移植手术和西药治疗脊髓损伤

干细胞是一种具有自我复制能力的多潜能细胞。研究发现，对脊髓损伤大鼠进行干细胞移植手术，可明显改善其神经功能[4]。继发性脊髓损伤患者脊髓的神经组织可出现水肿，毒性物质可在此处堆积，并有胶质瘢痕形成，使其脊髓损伤区的微环境发生变化。故单纯使用干细胞移植手术对脊髓损伤患者进行治疗，难以达到预期的效果[3-4]。

促红细胞生成素Erythropoietin，EPO）具有抗炎、抑制毒性神经递质的活性、促进神经营养因子释放的作用。研究发现，为脊髓损伤患者使用EPO进行治疗，可去除脊髓受损后的不利因素，改善其脊髓损伤区的微环境，并能对抗受损神经细胞的凋亡[5]。相关研究的结果显示[6]，联用神经干细胞（NSCs）移植手术和EPO对脊髓损伤大鼠进行治疗的效果明显好于单用NSCs移植手术和EPO进行治疗的脊髓损伤大鼠。实施该联合疗法可促进脊髓损伤大鼠受损神经元轴突的再生，改善其受损脊髓组织的自我修复能力及后肢的运动功能。在该研究中，EPO的给药途径是经腹腔注射，其单次的用量为5000 U/kg。这与临床上其他相关研究中EPO的给药途径、给药量都存在差异。目前，临床上关于为进行干细胞移植手术的脊髓损伤患者使用EPO的最佳剂量缺乏统一的标准。此外，EPO的给药途径、给药时间也会对脊髓损伤患者的治疗效果产生影响。要想明确上述因素对此病患者接受干细胞移植手术效果的影响，还需临床上的进一步研究。

2 联用干细胞移植手术和中药治疗脊髓损伤

川芎嗪是中药川芎的主要活性成分。川芎嗪可抑制脊髓神经细胞的凋亡，保护脊髓损伤患者受损的脊髓神经[7-8]。基于川芎嗪在治疗脊髓损伤中的作用，吴晓明等[9]为脊髓损伤大鼠联用骨髓间充质干细胞(BMSCs)移植手术和川芎嗪注射液进行治疗后发现，该组大鼠受损的神经细胞Bcl-2和碱性成纤维细胞生长因子的表达明显升高，其肢体的运动功能有明显改善。

3 联用干细胞移植手术和生物支架治疗脊髓损伤

目前，临床上多使用干细胞移植手术联合生物支架对脊髓损伤患者进行治疗。生物支架的理论基础是组织工程学。组织工程学是在正确认识哺乳动物正常及病理两种状态下组织结构与功能关系的基础上，研究使用生物替代物修复、维持或改善受损组织功能的一门科学。为脊髓损伤患者搭建生物支架，不仅可以连接其脊髓的断端，还能为移植的干细胞提供一个有效的“保护工具”，避免其受到各种不良因素的影响。研究显示，用多聚体水凝胶制作生物支架，可以为干细胞移植手术提供粘附点，为神经轴突的生长提供三维立体支撑，有利于植入干细胞的粘附和存活。此类材料具有表面积大、无毒性、在人体内不易被降解的优点。相关体外实验的结果显示，在对多肽GRGDS修饰的结冷胶复合水凝胶和BMSCs、嗅鞘细胞（OECs）进行培养时，多肽GRGDS修饰的结冷胶复合水凝胶可诱导BMSCs和OECs神经突起的生长。当将三者联合移植到脊髓损伤大鼠受损的脊髓区后，可明显提高其神经功能和运动功能[10]。目前，联用干细胞移植手术和生物支架治疗脊髓损伤的效果还处于进行动物试验的初级研究阶段。要想此联合疗法在治疗脊髓损伤中真正发挥作用，还需要大量的临床研究证实其有效性和安全性。

4 联用干细胞移植手术和高压氧疗法治疗脊髓损伤

相关研究的结果显示，接受施万细胞移植手术和高压氧治疗的脊髓损伤大鼠的运动功能、受损脊髓神经轴突的生长情况均好于单独接受施万细胞移植手术或高压氧治疗的脊髓损伤大鼠[11]。进行高压氧治疗的安全性较高。但是，对于出现高位截瘫的脊髓损伤患者来说，该疗法不能作为主要的治疗手段，应慎重选择对此类脊髓损伤患者进行高压氧治疗的时机。

5 联用干细胞移植手术和修复疗法 治疗脊髓损伤

硫酸软骨素蛋白多糖（chondroitin sulfate proteoglycans，CSPGs）在脊髓损伤后胶质瘢痕的形成中起到了重要的作用，可抑制神经轴突的再生。硫酸软骨素酶ABC是一种细菌胞外裂解酶，可特异性地破坏大部分CSPGs的葡胺聚糖链，阻断葡胺聚糖链与CSPGs受体相结合，从而降低CSPGs对神经轴突再生的抑制作用，间接地促进受损脊髓的再生与自我修复。此外，硫酸软骨素酶ABC还可增强未受损神经突的可塑性，保护投射神经元的神经。相关研究的结果显示，联用NSCs移植手术和硫酸软骨素酶ABC对慢性脊髓损伤大鼠进行治疗，可明显改善其运动功能[12]。

6 讨论

大量的临床研究证实，与使用单一疗法治疗脊髓损伤的效果相比，使用以干细胞移植手术为基础的联合疗法治疗脊髓损伤的效果更为理想。目前，临床上治疗脊髓损伤的单一疗法和综合疗法都处于试验的阶段，要想明确其治疗的效果还需临床上的进一步研究。

参考文献

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[12]Shinozaki M,Iwanami A,Fujiyoshi K,et al.Combined treatment wit hchondroitinase ABC and treadmill rehabilitation for chronic severespinal cord injury in adult rats[J].Neurosci Res,2016（113）:37-47.