用药物治疗脑水肿的研究进展

谢 青，顾力华

（昆明市中医医院，云南 昆明 650500）

脑水肿是指由脑出血、脑梗死、颅内感染、脑肿瘤及脑缺血缺氧等多种颅内疾病和全身性疾病引起的以脑组织内的水分异常增多、脑体积增大及颅内压升高为表现的脑组织病变。脑水肿具有起病急、病情进展快的特点，患者可在短时间内发生脑疝等严重的并发症，危及其生命。因此，对脑水肿患者进行及时有效的治疗十分重要。目前，临床上治疗脑水肿的药物主要有脱水剂、利尿剂、糖皮质激素、钙离子拮抗剂、自由基清除剂、水通道蛋白4抑制剂、阿片受体拮抗剂及中医药等。

1 用脱水剂治疗脑水肿的研究进展

1.1 用甘露醇治疗脑水肿

甘露醇具有脱水、利尿及清除氧自由基的作用，是目前临床上治疗脑水肿最常用的药物。甘露醇的有效渗透压是血浆的3.6倍。为脑水肿患者经静脉使用该药可迅速提高其血浆晶体的渗透压，使其组织液中的水分向血浆转移，并通过肾脏排出体外，从而减轻其细胞内、外水肿的程度。甘露醇在进入脑水肿患者体内20 min后，即可降低其颅内压，在进入其体内2～3 h后，可将其颅内压降到最低水平，并维持4～6 h的药效。不过，只有当患者的血脑屏障完整时，甘露醇才能发挥脱水的作用。患者的血脑屏障若不完整，甘露醇可溢出其血管外，流入其脑水肿区，这样一来，不但不能发挥脱水的作用，还会加重其脑水肿的症状。而且，这类患者在停止使用甘露醇或减少该药的用量后，该药从其脑组织及脑脊液中清除的速率将低于从其血液中清除的速率，从而使二者之间渗透压的梯度发生逆转，进而加重其脑水肿的症状，形成所谓的“反跳现象”。由甘露醇所致的不良反应主要包括低血压、急性肾功能衰竭、电解质紊乱、颅内压反弹及早期脑血肿面积扩大等[1]。

1.2 用甘油果糖治疗脑水肿

甘油果糖具有脱水、减少脑脊液的分泌、增强红细胞的变形能力、产生能量以供机体代谢等作用，是临床上常用的脱水剂[2]。该药的有效渗透压是血浆的7倍，其起效速度虽然比甘露醇慢，但其药效持续的时间长（可达8～12 h），且经肾脏排泄的少，故对患者肾脏造成的负担小，患者较少出现电解质紊乱及颅内压反跳等不良反应。临床上用甘露醇联合甘油果糖对脑水肿患者进行治疗，既可增强降颅压的效果，又可降低患者电解质紊乱及肾损害的发生率[3]。

1.3 用高渗盐水治疗脑水肿

高渗盐水是指浓度＞0.9%的Nacl溶液。高渗盐水具有渗透性脱水、改善脑血流、调节血管功能、降低血管升压素的含量及进行免疫调节等作用[4]。与甘露醇相比，高渗盐水不易透过血脑屏障，故其作用的时间更持久。大量的研究结果表明，高渗盐水在改善脑水肿、降低颅内压方面的效果和安全性均优于甘露醇[5-6]。

1.4 用人血白蛋白治疗脑水肿

人血白蛋白具有脱水、改善微循环、抗氧化、清除自由基、保护神经细胞及修复血脑屏障等作用[7]。用人血白蛋白治疗脑水肿的优势为：1）其分子量大，不易透过血脑屏障，可有效地将组织间隙中的水分转移到血管中。2）其代谢缓慢，能维持较长时间的脱水作用，避免“反跳现象”的发生。3）其可与内、外源性的毒性物质相结合，从而维持机体内环境的稳定。劳全坤[8]的研究表明，用人血白蛋白对脑出血所致脑水肿患者进行治疗的效果较好，尤其是不能使用常规的脱水剂进行治疗或使用常规脱水剂治疗后症状不能减轻的患者。孟飞燕[7]认为，用白蛋白联合甘露醇治疗急性大面积脑梗死能较好地抑制脑水肿的发生，显著改善患者的神经功能，从而降低其死亡率，改善其预后，提高其生活质量。

1.5 用β-七叶皂甙钠治疗脑水肿

七叶皂甙钠是从中药娑罗子的干燥果实中提取的三萜皂甙钠盐，含有α和β两种异构体，β-七叶皂甙钠是其主要的活性异构体。β-七叶皂甙钠属于非渗透性的脱水剂，具有抗炎、抗渗出、利尿、抗氧化、清除自由基及减少细胞凋亡等作用。[9]鹿寒冰等[10]以12只局灶性脑梗死大鼠模型为实验对象，观察用β-七叶皂甙钠对由脑梗死所致脑水肿大鼠进行治疗的效果。其实验结果显示，在实验开始后的第3 d、第5 d、第7 d，治疗组大鼠（按5 mg/kg/d的剂量向其腹腔内注射β-七叶皂甙钠）脑梗死的面积均明显小于对照组大鼠（按5 mg/kg/d的剂量向其腹腔内注射生理盐水）。在实验开始7 d后，治疗组大鼠脑水肿的吸收率明显高于对照组大鼠。

2 用利尿剂治疗脑水肿的研究进展

利尿剂是治疗脑水肿的辅助药物，常与脱水剂联合使用，以减少脱水剂的用量。临床上常用的利尿剂有呋塞米及托拉塞米。这两种药物各有其特点。与呋塞米相比，托拉塞米的利尿效果更强、起效更快，在静脉给药后约10 min即可起效，在给药后1～2 h即可达到峰值，且药效可持续5～8 h。托拉塞米在进入人体后，主要经肝脏代谢（约可代谢80%），其余的部分（约20%）以原形经肾脏代谢，且不会在肾脏内积聚，导致肾损害发生。而且，托拉塞米具有内源性抗醛固酮的作用，其导致水电解质紊乱的几率要低于呋塞米[11-12]。

3 用糖皮质激素治疗脑水肿的研究进展

糖皮质激素具有抗炎、调节钙平衡、改善微循环、保护血脑屏障及减轻脑水肿等作用。用糖皮质激素治疗脑瘤相关的血管性水肿可取得良好的效果[13]，但用该药治疗缺血性脑卒中或脑出血的效果不显著[14]。

4 用钙离子拮抗剂治疗脑水肿的研究进展

在正常情况下，人体细胞外Ca2+的浓度要高于细胞内。不过，在人体遭受创伤等病理情况下，细胞外的Ca2+就会大量内流入细胞内，导致细胞内的Ca2+超载。人体细胞内的Ca2+超载具有以下的危害：1）Ca2+大量进入线粒体和肌质网内可导致血管发生痉挛。2）人体细胞内Ca2+的增多可干扰氧化磷酸化的过程，使人体内葡萄糖的氧化代谢发生紊乱，使无氧糖酵解增加，从而使人体内产生大量的乳酸，引发酸中毒。3）人体细胞内的Ca2+超载可干扰氧化磷酸化的过程，使腺苷三磷酸（ATP）的生成不足、Na+/K+-ATP酶的活性下降，导致Na+进入细胞内，从而导致水钠潴留，引发脑水肿[15]。尼莫地平属于钙离子拮抗剂，可直接扩张脑血管，特别是直径＜100 μm的微血管和痉挛血管。该药还可改善脑部的微循环，减轻脑水肿的症状。该药在与钙离子通道受体相结合后，可减轻细胞内Ca2+超载的现象，从而保护脑细胞，减轻脑水肿。李令建等[16]的研究发现，钙通道阻滞剂（如硝苯吡啶）可明显缓解接受神经外科手术的患者围手术期脑水肿的程度。

5 用自由基清除剂治疗脑水肿的研究进展

自由基可引起脂质过氧化，导致细胞损伤，还可增加细胞膜的通透性，引起细胞肿胀、坏死，甚至可损伤血管内皮细胞，导致血管持续扩张。依达拉奉是自由基清除剂。该药可穿透血脑屏障，发挥清除自由基、抑制血管内皮细胞损伤、抑制神经细胞死亡、减少毒素蓄积及防治脑水肿的功效，从而改善脑水肿患者的神经功能，提高其日常生活能力。王涛等[17]使用依达拉奉对两组重型颅脑损伤患者进行治疗，探讨该药对这类患者急性期脑水肿及神经功能的影响。其研究结果显示，在治疗1周后，用依达拉奉治疗的观察组患者血肿的面积、神经功能缺损的评分、血浆中超氧化物歧化酶的水平及尿酸的水平均显著下降，且其上述指标的水平均低于对照组患者。其研究结果证实，依达拉奉可减轻重型颅脑损伤患者细胞损伤的程度和氧化应激反应的程度，抑制其血肿的面积扩大，进而改善其神经功能。

6 用水通道蛋白4抑制剂治疗脑水肿的研究进展

水通道蛋白4（AQP4）是在中枢神经系统中起主导作用的水通道蛋白，主要分布于脑实质与脑液体成分交界处的细胞膜。当机体出现细胞毒性水肿时，AQP4的表达可上升。当机体出现血管源性水肿时，AQP4的表达可下降。因此，可用AQP4抑制剂治疗细胞毒性水肿，用AQP4激动剂或上调剂治疗血管源性水肿。不过，目前临床上对AQP4抑制剂及激动剂的研究较少，仅有少量具有抗水肿潜能的AQP4抑制剂（如TGN-020、吡罗昔康）刚进入实验研究阶段[18]。王桥生等[19]的研究结果表明，布美他尼可通过下调Na+-K+-2Cl-共同转运体-1（NKCC1）和AQP4的表达，减轻缺血性脑水肿患者脑水肿的程度，改善其神经功能。

7 用阿片受体拮抗剂治疗脑水肿的研究进展

在脑损伤发生时，人体中β-内啡肽的含量可急剧升高。β-内啡肽是一种强烈的阿片受体激动剂，可减少大脑中血液的供应量，加重脑缺血缺氧的状态，引起颅内压的升高和脑组织的不可逆性损伤。β-内啡肽的水平与脑水肿的程度有关，即患者脑水肿的程度越重，其机体中β-内啡肽的含量就越高[20]。纳洛酮是一种非选择性的阿片受体拮抗剂，具有保护脑组织、清除自由基、减轻脑水肿等作用。张力等[21]的研究表明，用纳洛酮对急性重型颅脑损伤患者进行治疗可显著改善其脑水肿的症状及其意识状态。

8 用中医药治疗脑水肿的研究进展

8.1 用中药内服汤剂治疗脑水肿

中医多采用祛瘀化痰利水法、通腑泻热开窍法、清肝熄风法及益气活血法治疗脑水肿。王金成等[22]认为，脑水肿属于中医“水气病”的范畴，其病位在血分。对于轻症中风（即脑水肿的程度较轻）患者，可选用桂枝茯苓丸、当归芍药散、逍遥散对其进行随证化裁治疗。对于重症中风（即脑水肿的程度较重）患者，应在对其进行西医内科保守治疗的基础上，选用猪苓四物汤进行化裁治疗，从而达到活血而不耗血、利水而不伤阴的治疗效果。何玲等[23]的研究表明，用活血利水法治疗脑水肿可通过降低患者AQP-1和AQP-9的表达水平，减轻其脑水肿的程度，防止其发生脑缺血再灌注。陈国华[24]等的研究结果证实，用通腑合剂联合甘露醇可有效改善大面积脑梗死后继发性脑水肿患者的临床症状。

8.2 用中成药治疗脑水肿

8.2.1 用醒脑静注射液治疗脑水肿 醒脑静注射液是由传统名方“安宫牛黄丸”改进而成的复方中药制剂。该药由麝香、冰片、栀子及郁金组成，具有开窍醒神、清热解毒、凉血活血的功效。现代药理学研究认为，醒脑静注射液可通过人体的血脑屏障，具有降低血脑屏障的通透性、抗氧化及减轻脑水肿程度等功效。张军民[25]的研究结果显示，醒脑静注射液可减轻意识障碍患者脑水肿的程度，降低其颅内压，改善其脑缺血缺氧的现象，从而促进其脑功能的恢复。谢兵[26]的研究结果显示，醒脑静注射液能有效治疗高血压基底节区脑出血，缓解该病患者脑水肿的症状，降低其血清水通道蛋白4（AQP4）的水平，促进其神经功能的恢复。

8.2.2 用复方丹参注射液治疗脑水肿 复方丹参注射液具有活血化瘀的功效。古如坚才[27]应用复方丹参注射液联合甘露醇治疗外伤性脑水肿，取得了显著的疗效。柴景丽[28]的研究结显示，用复方丹参注射液联合依达拉奉治疗脑水肿可有效降低患者的颅内压，缩小其脑水肿的面积。

综上所述，现阶段临床上用于治疗脑水肿的药物种类繁多。在对脑水肿患者进行治疗时，应结合其具体的病情，选择性地使用脱水剂、利尿剂、钙离子拮抗剂、脑自由基清除剂等药物对其进行个体化的治疗。

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