颅脑手术后205例患者丙戊酸钠血药浓度监测结果分析*

杨 欣，潘道苇，陈舒雅，敖 曼，卢 蕾（贵阳市第一人民医院药剂科，贵州563002）

癫痫是一种由于大脑神经元异常放电而导致脑功能短暂性失调的神经系统疾病，颅脑外伤的患者癫痫发生率为6%～53%[1-2]，继发性癫痫是颅脑手术后常见的严重并发症，会进一步加重脑水肿、诱发脑内出血，影响患者预后，甚至危及生命[3-4]。丙戊酸钠（VPA）属于广谱抗癫痫药，对各型小发作、大发作、局限性发作、肌阵挛性癫痫和混合型癫痫均有效[5]，且在神经外科疾病的治疗过程中，广泛应用于癫痫发作的预防[6]。由于VPA的安全范围窄、多代谢途径[7]导致血药浓度易变化，故必须进行血药浓度监测。本研究通过观察颅脑术后预防性使用VPA患者的血药浓度、肝功能，为VPA临床使用的安全、有效提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取2015年8月至2017年2月在本院神经外科行颅脑术后预防性使用VPA的患者205例，其中男127例，女78例；年龄12～80岁。VPA给药方式：手术后给予患者持续静脉泵入VPA 3 d，之后改为口服，再根据患者颅脑手术类型、癫痫是否发作等情况停用VPA。

1.1.2 仪器与试剂 Syva药物浓度分析仪（德国西门子公司），Siemens Valproic Acid Assay试剂盒（德国西门子公司，批号：J3），BIO-RAO治疗监控质控物。VPA注射液（四川科瑞德制药，规格0.4 g/支，批号：140901、141202、013503184），VPA 片（湖南省湘中制药有限公司，规格 0.2 g/片，批号：150604、150905、151104）。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 收集符合纳入标准的患者的临床资料进行分析，内容包括：（1）性别、年龄、既往史等；（2）VPA的使用情况，包括给药方式、给药剂量、血药浓度等；（3）用药期间的肝功能指标。

1.2.2 给药方法及取样 术后静脉泵入给药（1mg/kg·h），持续泵入2 h后改为口服（每次0.4 g，每天3次，服用3 d），达稳态血药浓度后，于患者清晨服药前采集其静脉血 1～2 mL，3 000 r/min 离心 5 min，取上清液 400 μL 在Syva药物浓度分析仪上按标准操作规程检测。

1.2.3 安全性评价标准 安全性评价为用药期间患者肝功能指标的异常情况，包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等，单项指标单次检测值大于或等于3倍正常值上限认为有临床意义[8]。

1.3 统计学处理 使用R软件对收集的数据进行统计学分析，采用Pearsonχ2检验和Fisher精确检验对解释变量与响应变量之间进行独立性检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 静脉泵入患者VPA血药浓度与年龄因素的相关性

表2 患者VPA血药浓度与性别因素的相关性

表3 VPA联用卡马西平患者血药浓度与肝功能结果分析

2 结 果

2.1 患者VPA血药浓度与年龄、性别的相关性 本组205例患者VPA血药浓度与年龄存在相关性（P＜0.05），而与性别不存在相关性（P＞0.05）。见表 1、2。

2.2 患者VPA血药浓度与肝功能异常的相关性 VPA血药浓度与是否联用卡马西平的Pearsonχ2检验和Fisher检验P值是有判断分歧的，这种情况以Fisher精确检验为标准（P＜0.05），即二者存在相关性；联用其他抗癫痫药物与患者肝功能异常的Pearsonχ2检验和Fisher检验的P值都近似于0，这说明联用其他抗癫痫药物与肝功能异常密切相关，即前者对后者有极大的影响。而VPA口服患者的分析结果与上述情况几乎是一致的。见表3。

3 讨 论

VPA血浆蛋白结合率为85%～95%[9]，而血浆蛋白结合率会随着患者的生理状况改变而不同，直接造成了患者VPA血药浓度存在明显个体差异（包括年龄、性别、体重等）[10-11]。相关研究发现，随着年龄的增长，VPA血药浓度出现下降的趋势[12]，成年人的平均血药浓度低于未成年人的平均血药浓度，本文研究结果与之相似。另外，男女在生理上存在差异，影响了VPA在体内的代谢，IBARRA等[13]的研究发现，VPA的血浆清除率男性为0.900 L/h，女性为0.581 L/h，同时相关研究也证明，18岁以上男性患者VPA的平均血药浓度低于女性患者[14]。本研究中，不同性别患者的VPA血药浓度比较未显示出统计学差异，考虑与以下因素有关：（1）总例数偏少；（2）纳入本研究的老年患者较多，年龄大于70岁者占41.95%。影响VPA血药浓度的另一个重要因素是药物联用。VPA在体内97%由肝脏代谢，主要是以下代谢途径[15]：（1）线粒体内 β 氧化；（2）尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶代谢；（3）肝微粒体酶（主要是细胞色素P-450）的代谢。联用抗癫痫药物如苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等可以诱导肝微粒体酶加快VPA的代谢，降低血药浓度；碳青霉烯类抗菌药物同样也会降低VPA的血药浓度。本研究观察的患者联用抗癫痫药物多为卡马西平，结果可见联用抗癫痫药物与VPA血药浓度存在相关性，其是影响VPA血药浓度的重要因素，临床联合使用抗癫痫药应谨慎并充分评估患者状况。

另外，应重视VPA的不良反应，主要是恶心、呕吐、肝功能异常等，而肝功能异常是VPA纳入警告的不良反应，以肝酶[ALT、AST、谷氨酰转肽酶（GGT）等]的升高为依据指标，如果同时伴有胆红素或其他指标的升高，即提示肝脏出现了严重问题，一般认为是VPA的某些活性代谢物（如2-丙基-4-戊烯酸）对肝脏产生了毒性。患者同时服用具有酶诱导作用的药物如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠等也会造成肝功能相关指标异常升高[16]。可见联用抗癫痫药物是影响VPA血药浓度及使用安全的重要因素，在临床联合用药时应考虑该药是否属于肝药酶诱导剂，并充分评估患者状况，设计个体化给药方案，定时监测血药浓度，保证临床安全合理用药。

[1]张洪清，何庆，水晶．外伤性癫痫危险因素的临床分析[J].中国临床神经外科杂志，2010，15（6）：344-346.

[2]金凤，程宏.丙戊酸钠治疗癫痫的个体化差异研究[J].中国医学创新，2015，12（1）：124-126.

[3]金玲，黄民江，李洪亮，等.神经节苷脂对实验性颅脑外伤大鼠的保护作用及机制[J].中国康复医学杂志，2013，28（12）：1142-1145.

[4]胡伟伟，赵文静.颅脑外伤后并发高钠血症对患者预后的影响[J].中国现代医学杂志，2011，21（2）：299-301.

[5]中国抗癫痫协会专家组.颅脑疾病手术后抗癫痫药物应用的专家共识（试行）[J].中华神经外科杂志，2012，28（7）：751-754.

[6]BENTUÉ-FERRER D，TRIBUT O，VERDIER MC，et al.Therapeutic drug monitoring of valproate[J].Therapie，2010，65（3）：233-240.

[7]GHODKE-PUR ANIK Y，THORN CF，LAMBA JK，et al.Valproic acid pathway：pharmacokinetics and pharmacodynamics[J].Pharmacogenet Geno，2013，23（4）：236-241.

[8]MAO YM，LIU XL，CHEN CW.Guidance for industry drug-induced liver injury：premarketing clinical evaluation[J].Chin Hepatol，2013，18（5）：325-330.

[9]景天闯，李文赟.720例丙戊酸血药浓度监测结果分析[J].国外医药（抗生素分册），2015，36（1）：10-11.

[10]李新林，赵明明，姜力，等.丙戊酸群体药代动力学研究进展[J].实用药物与临床，2014，17（3）：345-349.

[11]祝文兵，阳利龙，唐勇擘，等.我院2013年3 183例次丙戊酸钠血药浓度监测结果分析[J].实用药物与临床，2015，18（8）：967-969.

[12]陈玲，苗苗，刘俊.癫痫患者丙戊酸血清浓度监测及与临床疗效的关联性分析[J].中国医院用药评价与分析，2015，15（12）：1613-1616.

[13]IBARRA M，VAZQUEZ M，FAGIOLINO P，et al.Sex related differences on valproic acid pharmacokinetics after oral single dose[J].J Pharmacokinet Pharmacodyn，2013，40（4）：479-486.

[14]李丹，韩静静，顾剑，等.1 162例/次丙戊酸钠血药浓度监测与影响因素分析[J].安徽医药，2015，19（10）：2026-2028.

[15]高伟祺，李志宏，陈维红.丙戊酸钠在神经外科颅脑疾病手术后预防癫痫发作的合理应用[J].中国药事，2017，31（5）：565-570.

[16]曾艳，刘立丽，闫素英，等.丙戊酸钠血清浓度接近或超过治疗浓度范围上限患者的肝功能、血常规结果分析[J].中国药物应用与监测，2013，10（2）：66-70.